Enasidenibi hoidettaessa potilaita, joilla on uusiutunut tai refraktorinen akuutti myelooinen leukemia, joilla on IDH2-geenimutaatio

Sisällyttämiskriteerit:

• Vahvistettu diagnoosi AML:stä, joka sisältää mutaation IDH2:ssa, uusiutui tai ei kestä ensimmäisen linjan sytarabiini/antrasykliini-induktiokemoterapiaa, ei vastannut tai uusiutui vähintään 2 hypometyloivan aineen (atsasitidiini, desitabiini, sgi-110) syklin tai vähintään 1 hoitojakson jälkeen. hypomentyloiva aine venetoklaxilla tai muilla kohdistetuilla hoidoilla

  • Potilaat tunnistetaan ja katsotaan kelpoisiksi IDH2-mutaation tunnistamisen perusteella, joka on tunnistettu joko taudin uusiutumishetkellä ennen uudelleeninduktiokemoterapiaa tai 1-2 kemoterapian induktiosyklin jälkeen. Jokainen laitos testaa käyttämällä tavallista paikallista FDA:n hyväksymää tai hyväksyttyä määritystä laitoksen hoitostandardien mukaisesti uusiutuneen taudin varalta.
  • Ensimmäinen relapsi, joka määritellään hoitamattomaksi hematologiseksi relapsiksi (kansainvälisten työryhmän kriteerien mukaan) yhden intensiivisen AML-hoitosarjan jälkeen, joka sisältää vähintään yhden sytarabiinia sisältävän induktiosalpauksen, jonka kokonaisannos on vähintään 700 mg/m^2 sykliä kohden ja 3 päivää antrasykliini, joka aiheutti täydellisen remission (CR) / täydellisen remission epätäydellisen hematologisen palautumisen kanssa (CRi) / täydellisen remission epätäydellisen verihiutaleiden palautumisen kanssa (CRp). Koehenkilöt voivat saada induktio-, konsolidaatio-, siirto- ja/tai ylläpitohoitoa ennen ensimmäisen CR/CRi/CRp:n saavuttamista
  • Induktiohoidolle resistentti määritellään siten, että se ei koskaan saavuta CR:tä, CRi:tä tai CRp:tä (kansainvälisten työryhmien kriteerien mukaisesti) yhden AML:n intensiivisen hoito-ohjelman sarjan jälkeen (reinduktio, konsolidointi ja/tai transplantaatio sallittu), joka sisältää vähintään yhden sytarabiinia sisältävän induktioesteen ja kokonaisannos vähintään 700 mg/m^2 sykliä kohden ja 3 päivää antrasykliiniä
• Koehenkilöt katsottiin kelvollisiksi intensiiviseen kemoterapiaan
• Koehenkilöt olivat saaneet ensimmäisen pelastuksen viimeisten 60 päivän aikana (päivät 15-60 viimeisimmän sytarabiinipohjaisen normaalin pelastusnumeron [#] 1 hoidon jälkeen), jotka saavuttivat joko > 50 %:n laskun blastiprosentissa hoitoa edeltävästä luuytimestä TAI < 20 % sellulaarisuus millä tahansa blastiprosentilla JA < 5 % ääreisveren blasteja
• Sinulla on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​=< 2

• Riittävä maksan toiminta 72 tunnin sisällä ilmoittautumisesta, määritellään seuraavasti:

  o Veren kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN, ellei sen katsota johtuvan Gilbertin oireyhtymästä (esim. UGT1A1:n geenimutaatio) tai leukeemisesta elimestä, tutkijan arvioinnin jälkeen

• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 3,0 x normaalin yläraja (ULN) (72 tunnin sisällä ilmoittautumisesta)
• Riittävä munuaisten toiminta 72 tunnin sisällä rekisteröinnistä, määriteltynä veren kreatiniininä = < 2,5 x ULN

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset (FCBP) voivat osallistua, jos he täyttävät seuraavat ehdot:

  • Sitoudu harjoittamaan todellista pidättäytymistä yhdynnästä tai käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (esim. yhdistelmä [sisältää estrogeenia ja progestiinia] tai vain progestiinia, joka liittyy ovulaation estämiseen, oraalinen, injektoitava, intravaginaalinen, laastari tai implantoitava hormonaalinen ehkäisyvalmiste; molemminpuolinen munanjohdin okkluusio; kohdunsisäinen laite; kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä tai miespuolisen kumppanin sterilointi [huomaa, että vasektomoitu kumppani on erittäin tehokas ehkäisymenetelmä edellyttäen, että kumppani on FCBP-tutkimuksen osallistujan ainoa seksuaalinen kumppani ja että vasektomoitu kumppani on saanut lääketieteellistä leikkauksen onnistumisen arviointi]) seulonnassa ja koko tutkimuksen ajan sekä 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon jälkeen (6 kuukautta viimeisen sytarabiiniannoksen jälkeen); ja
  • Sinulla on negatiivinen seerumin veren β-alayksikkö ihmisen koriongonadotropiinin (β-hCG) raskaustesti (herkkyys vähintään 25 mIU/ml) seulonnassa; ja
  • Negatiivinen seerumi tai virtsa (tutkijan harkinnan mukaan paikallisten määräysten mukaan) β hCG -raskaustesti (herkkyys vähintään 25 mIU/ml) 72 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista hoitovaiheessa (huomaa, että seerumiveren seulontaraskaustesti voi voidaan käyttää testinä ennen tutkimushoidon aloittamista hoitovaiheessa, jos se suoritetaan 72 tunnin kuluessa).
• Miesten on käytettävä lateksikondomia kaikissa seksuaalisissa kontakteissa hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa
• Halukas noudattamaan protokollakohtaisia ​​vaatimuksia
• Aiemman hoidon kliinisesti merkittävät toksiset vaikutukset (paitsi hydroksiurea) hävisivät arvoon < 1 ennen tutkimuksen alkamista
• Osallistujan tai laillisen edustajan on ymmärrettävä tämän tutkimuksen tutkittava luonne ja allekirjoitettava riippumattoman eettisen komitean/instituutin arviointilautakunnan hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumuslomake ennen minkään tutkimukseen liittyvän menettelyn vastaanottamista.

Poissulkemiskriteerit:

• Akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL)
• Potilaalla on tai epäillään sairastavan keskushermoston (CNS) leukemiaa. Aivo-selkäydinnesteen arviointia vaaditaan vain, jos seulonnan aikana epäillään leukemian aiheuttamaa keskushermostoa
• Kliinisesti aktiivinen tai epästabiili graft versus-host -tauti (GVHD), joka vaatii hoitoa, joka estää tässä protokollassa määritellyn kemoterapian antamisen

• Aiempi leukemiahoito 5-kertaisen puoliintumisajan sisällä muilla tutkituilla aineilla

  • Aiempi hydroksiurean tai yksittäisten sytarabiiniannosten käyttö lievitykseen (eli valkoisen verenkuvan kontrollointiin) on sallittua, mutta se tulee lopettaa vähintään 24 tuntia ennen osallistumista. Muut aineet, joita käytetään tiukasti lievittävissä tarkoituksissa, saatetaan sallia tänä aikana päätutkijan kanssa keskusteltuaan
• Aiempi maksasairaus (esim. kirroosi, krooninen hepatiitti B tai C, alkoholiton steatohepatiitti, sklerosoiva kolangiitti)
• Potilaalla tiedetään olevan seropositiivinen tai aktiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio tai aktiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) aiheuttama infektio
• Potilaalla on aktiivinen hallitsematon systeeminen sieni-, bakteeri- tai virusinfektio (määritelty jatkuviksi infektioon liittyviksi merkeiksi/oireiksi ilman parantumista asianmukaisista antibiooteista, viruslääkityksestä ja/tai muusta hoidosta huolimatta)
• Osallistujat raskaana tai imettäville naisille
• Hedelmällisessä iässä olevat henkilöt, jotka eivät halua käyttää riittävää ehkäisyä
• Kohdeella on merkittävä aktiivinen sydänsairaus 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta; akuutti koronaarioireyhtymä (ACS); ja/tai aivohalvaus; tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 40 % kaikukuvauksella (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA) saatu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Kohde, jolla on samanaikaisesti vakavia ja/tai hallitsemattomia lääketieteellisiä tai psykiatrisia sairauksia, jotka voivat tutkijan mielestä heikentää tutkimukseen osallistumista tai turvallisuuden ja/tai tehon arviointia
• Potilaalla on välittömästi hengenvaarallisia, vakavia leukemian komplikaatioita, kuten hallitsematon verenvuoto, keuhkokuume, johon liittyy hypoksia tai sokki, ja/tai disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio
• Potilaalla tiedetään olevan dysfagia, lyhytsuolioireyhtymä, gastropareesi tai muut sairaudet, jotka rajoittavat suun kautta annettavien lääkkeiden nielemistä tai imeytymistä ruoansulatuskanavasta
• Koehenkilöillä on hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine [BP] > 180 mmHg tai diastolinen verenpaine > 90 mmHg)
• Potilaalla on tiedetty (tai epäillään olevan) yliherkkyys jollekin tutkimushoidon aineosalle
• Koehenkilöllä on korjattu QT-aika (QTc) (eli Friderician korjaus [QTcF]) >= 450 ms tai muita tekijöitä, jotka lisäävät QT-ajan pitenemisen tai rytmihäiriötapahtumien riskiä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, pitkä QT-ajan oireyhtymä suvussa) näytöksessä
• Koehenkilö käyttää seuraavia herkkiä CYP-substraattilääkkeitä, joilla on kapea terapeuttinen vaihteluväli, ellei koehenkilöä voida siirtää muihin lääkkeisiin vähintään 5 puoliintumisaikaa ennen tutkimushoidon aloittamista: fenytoiini (CYP2C9), S- mefenytoiini (CYP2C19), tioridatsiini (CYP2D6), teofylliini ja titsanidiini (CYP1A2)
• Koehenkilö, joka käyttää rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) kuljettajalle herkkää substraattia (eli rosuvastatiinia), tulee sulkea pois tutkimuksesta, ellei koehenkilöä voida siirtää muihin lääkkeisiin vähintään 5 puoliintumisaikaa ennen tutkimushoidon aloittamista
• Potilaat, joilla on aiempia pahanlaatuisia kasvaimia, paitsi myelodysplastinen oireyhtymä (MDS), myeloproliferatiivinen kasvain (MPN) tai AML, voivat olla kelvollisia keskusteltuaan tutkimuslääkärin kanssa. Diagnoosit ihon tyvi- tai levyepiteelikarsinoomasta, kohdunkaulan karsinoomasta, rintasyöpää in situ ja aiemmin hoidetusta eturauhassyövästä (T1a/T1b TNM-vaiheen perusteella) eivät ole poissulkevia:
• Samanaikainen osallistuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen
• Ei halua tai pysty noudattamaan protokollavaatimuksia
• Kaikilla ehdoilla, joissa tutkijan mielestä osallistuja ei sopinut saamaan tutkimuslääkettä. Koehenkilöllä on mikä tahansa tila, mukaan lukien laboratoriopoikkeamat, mikä asettaa tutkittavan kohtuuttoman riskin, jos hän osallistuu tutkimukseen.