Enasidenib en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria con una mutación en el gen IDH2

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado de AML que alberga una mutación en IDH2 recidivante o refractario a la quimioterapia de inducción de citarabina/antraciclina de primera línea, que no respondió o recayó después de al menos 2 ciclos de agente hipometilante (azacitidina, decitabina, sgi-110) o al menos 1 ciclo de agente hipomentilante con venetoclax u otras terapias dirigidas

  • Los pacientes serán identificados y considerados elegibles según la identificación de una mutación IDH2 identificada en el momento de la recaída de la enfermedad antes de la quimioterapia de reinducción o después de 1-2 ciclos de inducción de quimioterapia. Cada institución realizará la prueba utilizando su ensayo estándar local aprobado o autorizado por la FDA según el estándar institucional de estudio de atención para la enfermedad recidivante.
  • Primera recaída definida como recaída hematológica no tratada (según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional) después de una línea de régimen intensivo para la LMA que incluye al menos un bloque de inducción que contiene citarabina con una dosis total no inferior a 700 mg/m^2 por ciclo y 3 días de una antraciclina que indujo una remisión completa (CR)/remisión completa con recuperación hematológica incompleta (CRi)/remisión completa con recuperación plaquetaria incompleta (CRp). Los sujetos pueden recibir terapia de inducción, consolidación, trasplante y/o mantenimiento antes de lograr su primera CR/CRi/CRp
  • Refractario a la terapia de inducción se define como nunca lograr CR, CRi o CRp (según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional) después de una línea de régimen intensivo para AML (reinducción, consolidación y/o trasplante permitidos) que incluye al menos un bloque de inducción que contiene citarabina con un dosis total no menos de 700 mg/m^2 por ciclo y 3 días de una antraciclina
• Sujetos considerados elegibles para quimioterapia intensiva
• Los sujetos habían recibido un primer rescate en los últimos 60 días (días 15 a 60 después de la terapia estándar de rescate número [#] 1 basada en citarabina más reciente) que lograron una reducción > 50 % en el porcentaje de blastos de la médula ósea previa al tratamiento O < 20 % de celularidad con cualquier porcentaje de blastos Y < 5 % de blastos en sangre periférica
• Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de =< 2

• Función hepática adecuada dentro de las 72 horas posteriores a la inscripción, definida como:

  o Bilirrubina total en sangre ≤ 1,5 x ULN, a menos que se considere debido al síndrome de Gilbert (p. ej., una mutación del gen en UGT1A1) o compromiso de órganos leucémicos, luego de la revisión por parte del investigador

• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 3,0 x límite superior normal (ULN) (dentro de las 72 horas posteriores a la inscripción)
• Función renal adecuada dentro de las 72 horas posteriores a la inscripción, definida como creatinina en sangre = < 2,5 x ULN

• Podrán participar mujeres en edad fértil (FCBP), siempre que cumplan las siguientes condiciones:

  • Aceptar practicar una verdadera abstinencia de las relaciones sexuales o usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (p. ej., anticonceptivos hormonales combinados [que contienen estrógeno y progestágeno] o solo progestágeno asociados con la inhibición de la ovulación, anticonceptivos hormonales orales, inyectables, intravaginales, parches o implantables; oclusión; dispositivo intrauterino; sistema intrauterino de liberación de hormonas; o esterilización de la pareja masculina [tenga en cuenta que la pareja vasectomizada es un método anticonceptivo altamente efectivo siempre que la pareja sea la única pareja sexual del participante del ensayo FCBP y que la pareja vasectomizada haya recibido atención médica evaluación del éxito quirúrgico]) en la selección y durante todo el estudio, y durante los 4 meses posteriores al último tratamiento del estudio (6 meses posteriores a la última dosis de citarabina); y
  • Tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de la subunidad β de la gonadotropina coriónica humana (β-hCG) en suero y sangre (sensibilidad de al menos 25 mIU/mL) en la selección; y
  • Tener una prueba de embarazo de β hCG negativa en suero u orina (a discreción del investigador según las reglamentaciones locales) (sensibilidad de al menos 25 mIU/mL) dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio en la Fase de tratamiento (tenga en cuenta que la prueba de detección de embarazo en sangre y suero puede utilizarse como prueba antes del inicio del tratamiento del estudio en la fase de tratamiento si se realiza dentro del plazo de 72 horas).
• Los hombres deben usar un condón de látex durante cualquier contacto sexual con mujeres en edad fértil.
• Dispuesto a cumplir con los requisitos específicos del protocolo.
• Los efectos tóxicos clínicamente significativos de la terapia anterior (excepto la hidroxiurea) se resolvieron a un grado = < 1 antes del inicio del estudio
• El participante o representante legal debe comprender la naturaleza de investigación de este estudio y firmar un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité de Ética Independiente/Junta de Revisión Institucional antes de recibir cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

Criterio de exclusión:

• Leucemia promielocítica aguda (LPA)
• El sujeto tiene o se sospecha que tiene leucemia del sistema nervioso central (SNC). La evaluación del líquido cefalorraquídeo solo es necesaria si se sospecha que la leucemia afecta al SNC durante el cribado
• Enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) clínicamente activa o inestable que requiere tratamiento que impide la administración de quimioterapia como se define en este protocolo

• Terapia previa contra la leucemia dentro de 5 veces la vida media de otros agentes en investigación

  • Se permite el uso previo de hidroxiurea o dosis aisladas de citarabina para paliación (es decir, control del conteo de glóbulos blancos [WBC]), pero debe suspenderse al menos 24 horas antes de la inscripción. Otros agentes utilizados estrictamente con intención paliativa podrían estar permitidos durante este período después de discutirlo con el investigador principal.
• Enfermedad hepática preexistente (p. cirrosis, hepatitis crónica B o C, esteatohepatitis no alcohólica, colangitis esclerosante)
• El sujeto es seropositivo conocido o infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC)
• El sujeto tiene una infección fúngica, bacteriana o viral sistémica no controlada activa (definida como signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos apropiados, la terapia antiviral y/u otro tratamiento)
• Participantes mujeres embarazadas o lactantes
• Sujetos en edad fértil que no deseen utilizar métodos anticonceptivos adecuados
• El sujeto tiene una enfermedad cardíaca activa significativa dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA); síndrome coronario agudo (SCA); y/o accidente cerebrovascular; o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40 % por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA) obtenida dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Sujetos con condiciones médicas o psiquiátricas graves y/o no controladas concurrentes que, en opinión del investigador, puedan afectar la participación en el estudio o la evaluación de la seguridad y/o eficacia.
• El sujeto tiene complicaciones graves de la leucemia que ponen en peligro la vida inmediatamente, como sangrado incontrolable, neumonía con hipoxia o shock, y/o coagulación intravascular diseminada
• Se sabe que el sujeto tiene disfagia, síndrome de intestino corto, gastroparesia u otras afecciones que limitan la ingestión o la absorción gastrointestinal de medicamentos administrados por vía oral.
• Los sujetos tienen hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [PA] > 180 mmHg o PA diastólica > 90 mmHg)
• El sujeto tiene hipersensibilidad conocida (o sospechada) a cualquiera de los componentes del tratamiento del estudio
• El sujeto tiene un intervalo QT (QTc) corregido (es decir, corrección de Fridericia [QTcF]) >= 450 ms u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos arrítmicos (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo) en la proyección
• El sujeto está tomando los siguientes medicamentos de sustrato CYP sensibles que tienen un rango terapéutico estrecho y se excluyen del estudio a menos que el sujeto pueda ser transferido a otros medicamentos al menos 5 vidas medias antes del inicio del tratamiento del estudio: fenitoína (CYP2C9), S- mefenitoína (CYP2C19), tioridazina (CYP2D6), teofilina y tizanidina (CYP1A2)
• El sujeto que esté tomando el sustrato sensible al transportador de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés) (es decir, rosuvastatina) debe ser excluido del estudio a menos que el sujeto pueda ser transferido a otros medicamentos al menos 5 vidas medias antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Los sujetos con antecedentes de malignidad, que no sean el síndrome mielodisplásico (MDS), la neoplasia mieloproliferativa (MPN) o la AML, pueden ser elegibles después de discutirlo con el médico del estudio. Los diagnósticos de carcinoma basocelular o epidermoide de piel, carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma in situ de mama y cáncer de próstata previamente tratado (T1a/T1b por estadificación TNM) no son excluyentes:
• Participación simultánea en otro ensayo clínico terapéutico
• No quiere o no puede seguir los requisitos del protocolo
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, considere que el participante es un candidato inadecuado para recibir el fármaco del estudio. El sujeto tiene alguna condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloca al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.