Enasidenib bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie met een IDH2-genmutatie

Inclusiecriteria:

• Bevestigde diagnose van AML met een mutatie in IDH2 recidiverend of refractair voor eerstelijns cytarabine/anthracycline-inductiechemotherapie, reageerde niet op of recidief na ten minste 2 cycli hypomethyleringsmiddel (azacitidine, decitabine, sgi-110) of ten minste 1 cyclus van hypomenthylating middel met venetoclax of andere gerichte therapieën

  • Patiënten worden geïdentificeerd en geschikt geacht op basis van de identificatie van een IDH2-mutatie die is geïdentificeerd op het moment van terugval van de ziekte voorafgaand aan re-inductiechemotherapie of na 1-2 cycli van chemotherapie-inductie. Elke instelling zal testen met behulp van hun standaard lokale, door de FDA goedgekeurde of goedgekeurde assay volgens de institutionele standaard van zorgopwerking voor recidiverende ziekte.
  • Eerste terugval gedefinieerd als onbehandelde hematologische terugval (volgens de criteria van de International Working Group) na één lijn intensief regime voor AML inclusief ten minste één cytarabine-bevattend inductieblok met een totale dosis van niet minder dan 700 mg/m^2 per cyclus en 3 dagen van een anthracycline die een volledige remissie (CR)/volledige remissie met onvolledig hematologisch herstel (CRi)/volledige remissie met onvolledig herstel van bloedplaatjes (CRp) induceerde. Proefpersonen mogen inductie-, consolidatie-, transplantatie- en/of onderhoudstherapie krijgen voordat ze hun eerste CR/CRi/CRp bereiken
  • Ongevoelig voor inductietherapie wordt gedefinieerd als het nooit bereiken van CR, CRi of CRp (volgens de criteria van de International Working Group) na één lijn van intensief regime voor AML (reïnductie, consolidatie en/of transplantatie toegestaan) waaronder ten minste één cytarabine-bevattend inductieblok met een totale dosis niet minder dan 700 mg/m^2 per cyclus en 3 dagen antracycline
• Onderwerpen die in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie
• Proefpersonen hadden een eerste salvage ontvangen in de afgelopen 60 dagen (dag 15 tot 60 na de meest recente op cytarabine gebaseerde standaard salvage nummer [#] 1-therapie) die ofwel > 50% afname in blastenpercentage bereikten van het beenmerg vóór de behandeling OF < 20% cellulariteit met elk blastenpercentage EN < 5% perifere bloedblasten
• Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van =< 2

• Adequate leverfunctie binnen 72 uur na inschrijving, gedefinieerd als:

  o Bloed totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN, tenzij beschouwd als gevolg van het syndroom van Gilbert (bijv. een genmutatie in UGT1A1) of betrokkenheid van leukemische organen, na beoordeling door de onderzoeker

• Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) =< 3,0 x bovengrens van normaal (ULN) (binnen 72 uur na inschrijving)
• Adequate nierfunctie binnen 72 uur na inschrijving, gedefinieerd als creatinine in het bloed =< 2,5 x ULN

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FCBP) mogen deelnemen, mits ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

  • Ga ermee akkoord om echte onthouding van geslachtsgemeenschap te beoefenen of om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. Gecombineerde [bevat oestrogeen en progestageen] of alleen progestageen geassocieerd met remming van ovulatie, oraal, injecteerbaar, intravaginaal, patch- of implanteerbaar hormonaal anticonceptiemiddel; bilaterale eileiders occlusie; intra-uterien apparaat; intra-uterien hormoonafgevend systeem; of sterilisatie van mannelijke partner [merk op dat een gesteriliseerde partner een zeer effectieve anticonceptiemethode is, op voorwaarde dat de partner de enige seksuele partner is van de deelnemer aan het FCBP-onderzoek en dat de gesteriliseerde partner medische beoordeling van het succes van de operatie]) bij de screening en tijdens het onderzoek, en gedurende 4 maanden na de laatste onderzoeksbehandeling (6 maanden na de laatste dosis cytarabine); En
  • Een negatieve serumbloed β-subeenheid van humaan choriongonadotrofine (β-hCG) zwangerschapstest hebben (gevoeligheid van ten minste 25 mIU/mL) bij screening; En
  • Een negatief serum of urine hebben (naar goeddunken van de onderzoeker onder lokale regelgeving) β hCG-zwangerschapstest (gevoeligheid van ten minste 25 mIE/ml) binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de studiebehandeling in de behandelingsfase (merk op dat de screening serumbloedzwangerschapstest kan worden gebruikt als de test voorafgaand aan de start van de studiebehandeling in de behandelfase als deze wordt uitgevoerd binnen het tijdsbestek van 72 uur).
• Mannen moeten een latex condoom gebruiken tijdens elk seksueel contact met vrouwen in de vruchtbare leeftijd
• Bereid om zich te houden aan protocolspecifieke vereisten
• Klinisch significante toxische effecten van eerdere therapie (behalve hydroxyureum) verdwenen tot graad =< 1 voor aanvang van de studie
• Deelnemer of wettelijke vertegenwoordiger moet de onderzoekende aard van dit onderzoek begrijpen en een door de onafhankelijke ethische commissie/institutionele beoordelingsraad goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekenen voorafgaand aan het ontvangen van een studiegerelateerde procedure

Uitsluitingscriteria:

• Acute promyelocytische leukemie (APL)
• Proefpersoon heeft of wordt verdacht van leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS). Evaluatie van cerebrospinale vloeistof is alleen nodig als tijdens de screening wordt vermoed dat het CZS door leukemie is betrokken
• Klinisch actieve of onstabiele graft-versus-host-ziekte (GVHD) die behandeling vereist die toediening van chemotherapie zoals gedefinieerd in dit protocol uitsluit

• Eerdere behandeling tegen leukemie binnen 5 x de halfwaardetijd voor andere onderzoeksgeneesmiddelen

  • Voorafgaand gebruik van hydroxyurea of ​​geïsoleerde doses cytarabine voor palliatie (d.w.z. controle van het aantal witte bloedcellen [WBC]) zijn toegestaan, maar dienen ten minste 24 uur voorafgaand aan inschrijving te worden gestaakt. Andere middelen die strikt met palliatieve bedoelingen worden gebruikt, kunnen tijdens deze periode worden toegestaan ​​na overleg met de hoofdonderzoeker
• Reeds bestaande leveraandoening (bijv. cirrose, chronische hepatitis B of C, niet-alcoholische steatohepatitis, scleroserende cholangitis)
• Proefpersoon is bekend seropositief of actief geïnfecteerd met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of actieve infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV)
• Proefpersoon heeft een actieve ongecontroleerde systemische schimmel-, bacteriële of virale infectie (gedefinieerd als aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie zonder verbetering ondanks geschikte antibiotica, antivirale therapie en/of andere behandeling)
• Zwangere of zogende vrouwelijke deelnemers
• Onderwerpen die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn om adequate anticonceptie te gebruiken
• Proefpersoon heeft significante actieve hartziekte binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, waaronder New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen; acuut coronair syndroom (ACS); en/of beroerte; of linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 40% door echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitie (MUGA) scan verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Proefpersoon met gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische of psychiatrische aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker de deelname aan het onderzoek of de evaluatie van veiligheid en/of werkzaamheid kunnen belemmeren
• Proefpersoon heeft onmiddellijk levensbedreigende, ernstige complicaties van leukemie, zoals ongecontroleerde bloeding, longontsteking met hypoxie of shock, en/of gedissemineerde intravasculaire coagulatie
• Van de patiënt is bekend dat hij dysfagie, kortedarmsyndroom, gastroparese of andere aandoeningen heeft die de inname of gastro-intestinale absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen beperken
• Proefpersoon heeft ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk [BP] > 180 mmHg of diastolische bloeddruk > 90 mmHg)
• Proefpersoon heeft een bekende (of vermoede) overgevoeligheid voor een van de componenten van de onderzoeksbehandeling
• Proefpersoon heeft gecorrigeerd QT (QTc)-interval (d.w.z. Fridericia's correctie [QTcF]) >= 450 ms of andere factoren die het risico op QT-verlenging of aritmische gebeurtenissen verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang QT-intervalsyndroom) bij screening
• Proefpersoon neemt de volgende gevoelige CYP-substraatmedicijnen die een smal therapeutisch bereik hebben, worden uitgesloten van het onderzoek, tenzij de proefpersoon ten minste 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling kan worden overgezet op andere medicijnen: fenytoïne (CYP2C9), S- mefenytoïne (CYP2C19), thioridazine (CYP2D6), theofylline en tizanidine (CYP1A2)
• Proefpersoon die het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP)-transportergevoelig substraat (d.w.z. rosuvastatine) gebruikt, moet worden uitgesloten van het onderzoek, tenzij de proefpersoon ten minste 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling kan worden overgezet op andere medicijnen
• Proefpersoon met een voorgeschiedenis van maligniteit anders dan myelodysplastisch syndroom (MDS), myeloproliferatief neoplasma (MPN) of AML kan in aanmerking komen na overleg met de onderzoeksarts. Diagnoses van basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoma in situ van de cervix, carcinoma in situ van de borst en eerder behandelde prostaatkanker (T1a/T1b volgens TNM-stadiëring) sluiten niet uit:
• Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek
• Niet bereid of niet in staat om protocolvereisten te volgen
• Elke aandoening waarbij de deelnemer naar de mening van de onderzoeker een ongeschikte kandidaat is om het onderzoeksgeneesmiddel te krijgen De proefpersoon heeft een aandoening, waaronder de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen.