Enasidenib no tratamento de pacientes com leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária com uma mutação no gene IDH2

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado de LMA portadora de uma mutação em IDH2 recidivante ou refratária à quimioterapia de indução de primeira linha com citarabina/antraciclina, não respondeu ou recidivou após pelo menos 2 ciclos de agente hipometilante (azacitidina, decitabina, sgi-110) ou pelo menos 1 ciclo de agente hipomentilante com venetoclax ou outras terapias direcionadas

  • Os pacientes serão identificados e considerados elegíveis com base na identificação de uma mutação IDH2 identificada no momento da recidiva da doença antes da quimioterapia de reindução ou após 1-2 ciclos de indução de quimioterapia. Cada instituição fará o teste usando seu ensaio padrão local aprovado pela FDA ou aprovado de acordo com o padrão institucional de tratamento para doença recidivante.
  • Primeira recidiva definida como recidiva hematológica não tratada (de acordo com os critérios do Grupo de Trabalho Internacional) após uma linha de regime intensivo para LMA incluindo pelo menos um bloqueio de indução contendo citarabina com uma dose total não inferior a 700 mg/m^2 por ciclo e 3 dias de uma antraciclina que induziu uma remissão completa (CR)/remissão completa com recuperação hematológica incompleta (CRi)/remissão completa com recuperação plaquetária incompleta (CRp). Os indivíduos podem receber terapia de indução, consolidação, transplante e/ou manutenção antes de atingir sua primeira CR/CRi/CRp
  • Refratário à terapia de indução é definido como nunca atingir CR, CRi ou CRp (de acordo com os critérios do International Working Group) após uma linha de regime intensivo para LMA (reindução, consolidação e/ou transplante permitido) incluindo pelo menos um bloco de indução contendo citarabina com um dose total não inferior a 700 mg/m^2 por ciclo e 3 dias de uma antraciclina
• Indivíduos considerados elegíveis para quimioterapia intensiva
• Os indivíduos receberam um primeiro salvamento nos últimos 60 dias (dia 15 a 60 após a mais recente terapia padrão de salvamento número [#] 1 baseada em citarabina) que atingiram > 50% de redução na porcentagem de blastos da medula óssea pré-tratamento OU < 20% de celularidade com qualquer porcentagem de blastos E < 5% de blastos de sangue periférico
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2

• Função hepática adequada dentro de 72 horas após a inscrição, definida como:

  o Bilirrubina total no sangue ≤ 1,5 x LSN, a menos que seja considerado devido à síndrome de Gilbert (por exemplo, uma mutação genética em UGT1A1) ou envolvimento de órgão leucêmico, após revisão pelo investigador

• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 3,0 x limite superior do normal (LSN) (dentro de 72 horas após a inscrição)
• Função renal adequada dentro de 72 horas após a inscrição, definida como creatinina sanguínea = < 2,5 x LSN

• Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) podem participar, desde que atendam às seguintes condições:

  • Concordar em praticar abstinência verdadeira de relações sexuais ou usar métodos contraceptivos altamente eficazes (por exemplo, combinado [contendo estrogênio e progestágeno] ou apenas progestágeno associado à inibição da ovulação, oral, injetável, intravaginal, adesivo ou contraceptivo hormonal implantável; contraceptivo tubário bilateral oclusão; dispositivo intra-uterino; sistema de liberação de hormônio intra-uterino; ou esterilização do parceiro masculino [observe que o parceiro vasectomizado é um método de controle de natalidade altamente eficaz, desde que o parceiro seja o único parceiro sexual do participante do estudo FCBP e que o parceiro vasectomizado tenha recebido assistência médica avaliação do sucesso cirúrgico]) na triagem e ao longo do estudo, e por 4 meses após o último tratamento do estudo (6 meses após a última dose de citarabina); e
  • Ter um teste de gravidez negativo para a subunidade β da gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) no sangue (sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) na triagem; e
  • Ter soro ou urina negativo (a critério do investigador de acordo com os regulamentos locais) teste de gravidez β hCG (sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) dentro de 72 horas antes do início do tratamento do estudo na Fase de Tratamento (observe que o teste de triagem sorosangue de gravidez pode ser usado como teste antes do início do tratamento do estudo na Fase de Tratamento se for realizado dentro do período de 72 horas).
• Os homens devem usar um preservativo de látex durante qualquer contato sexual com mulheres com potencial para engravidar
• Disposto a aderir aos requisitos específicos do protocolo
• Efeitos tóxicos clinicamente significativos da terapia anterior (exceto hidroxiureia) resolvidos para grau = < 1 antes do início do estudo
• O participante ou representante legal deve entender a natureza investigativa deste estudo e assinar um formulário de consentimento livre e esclarecido aprovado pelo Comitê de Ética Independente/Conselho de Revisão Institucional antes de receber qualquer procedimento relacionado ao estudo

Critério de exclusão:

• Leucemia promielocítica aguda (LPA)
• O sujeito tem ou é suspeito de ter leucemia do sistema nervoso central (SNC). A avaliação do líquido cefalorraquidiano só é necessária se houver suspeita de envolvimento do SNC por leucemia durante a triagem
• Doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) clinicamente ativa ou instável que requer tratamento que impeça a administração de quimioterapia conforme definido neste protocolo

• Terapia antileucêmica prévia dentro de 5 vezes a meia-vida para outros agentes em investigação

  • O uso prévio de hidroxiureia ou doses isoladas de citarabina para paliação (ou seja, controle da contagem de glóbulos brancos [WBC]) é permitido, mas deve ser descontinuado pelo menos 24 horas antes da inscrição. Outros agentes usados ​​estritamente com intenção paliativa podem ser permitidos durante este período após discussão com o investigador principal
• Doença hepática pré-existente (por ex. cirrose, hepatite crônica B ou C, esteato-hepatite não alcoólica, colangite esclerosante)
• O indivíduo é soropositivo conhecido ou infecção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV)
• O sujeito tem infecção fúngica, bacteriana ou viral sistêmica descontrolada ativa (definida como sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar de antibióticos apropriados, terapia antiviral e/ou outro tratamento)
• Participantes do sexo feminino grávidas ou amamentando
• Sujeitos com potencial para engravidar que não desejam usar métodos contraceptivos adequados
• O indivíduo tem doença cardíaca ativa significativa dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, incluindo insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA); síndrome coronariana aguda (SCA); e/ou AVC; ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 40% por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multi-gated (MUGA) obtida dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
• Sujeito com condições médicas ou psiquiátricas severas e/ou não controladas concomitantes que, na opinião do investigador, podem prejudicar a participação no estudo ou a avaliação de segurança e/ou eficácia
• O sujeito tem complicações graves de leucemia com risco de vida imediato, como sangramento descontrolado, pneumonia com hipóxia ou choque e/ou coagulação intravascular disseminada
• Sabe-se que o sujeito tem disfagia, síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outras condições que limitam a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral
• Os indivíduos têm hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica [PA] > 180 mmHg ou PA diastólica > 90 mmHg)
• O sujeito tem hipersensibilidade conhecida (ou suspeita de ter) a qualquer um dos componentes do tratamento do estudo
• O indivíduo tem intervalo QT (QTc) corrigido (ou seja, correção de Fridericia [QTcF]) >= 450 ms ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do intervalo QT longo) na triagem
• O sujeito está tomando os seguintes medicamentos de substrato CYP sensíveis que têm uma faixa terapêutica estreita são excluídos do estudo, a menos que o sujeito possa ser transferido para outros medicamentos pelo menos 5 meias-vidas antes do início do tratamento do estudo: fenitoína (CYP2C9), S- mefenitoína (CYP2C19), tioridazina (CYP2D6), teofilina e tizanidina (CYP1A2)
• O indivíduo que está tomando o substrato sensível ao transportador de proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) (ou seja, rosuvastatina) deve ser excluído do estudo, a menos que o indivíduo possa ser transferido para outros medicamentos pelo menos 5 meias-vidas antes do início do tratamento do estudo
• Sujeito com história prévia de malignidade, exceto síndrome mielodisplásica (MDS), neoplasia mieloproliferativa (MPN) ou AML pode ser elegível após discussão com o médico do estudo. Os diagnósticos de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma in situ da mama e câncer de próstata previamente tratado (T1a/T1b pelo estadiamento TNM) não são excludentes:
• Participação concomitante em outro ensaio clínico terapêutico
• Não quer ou não consegue seguir os requisitos do protocolo
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, considere o participante um candidato inadequado para receber o medicamento do estudo. O sujeito tem qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que coloca o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo.