Эназидениб в лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом с мутацией гена IDH2

Критерии включения:

• Подтвержденный диагноз ОМЛ с мутацией в IDH2, рецидив или рефрактерность к индукционной химиотерапии цитарабином/антрациклином первой линии, отсутствие ответа или рецидив после не менее 2 циклов гипометилирующего агента (азацитидин, децитабин, sgi-110) или не менее 1 цикла гипоментилирующий агент с венетоклаксом или другими таргетными препаратами

  • Пациенты будут идентифицированы и признаны подходящими на основании выявления мутации IDH2, выявленной либо во время рецидива заболевания до повторной индукционной химиотерапии, либо после 1-2 циклов индукционной химиотерапии. Каждое учреждение будет тестировать, используя свой стандартный местный анализ, одобренный FDA или одобренный в соответствии с институциональным стандартом лечения рецидива заболевания.
  • Первый рецидив определяется как нелеченый гематологический рецидив (в соответствии с критериями Международной рабочей группы) после одной линии интенсивной терапии ОМЛ, включающей как минимум один индукционный блок, содержащий цитарабин, с суммарной дозой не менее 700 мг/м^2 на цикл и 3 дня лечения. антрациклин, вызывающий полную ремиссию (CR)/полную ремиссию с неполным гематологическим восстановлением (CRi)/полную ремиссию с неполным восстановлением тромбоцитов (CRp). Субъектам разрешается получать индукционную, консолидирующую, трансплантационную и/или поддерживающую терапию до достижения их первого CR/CRi/CRp.
  • Рефрактерность к индукционной терапии определяется как отсутствие достижения CR, CRi или CRp (в соответствии с критериями Международной рабочей группы) после одной линии интенсивной схемы лечения ОМЛ (разрешена реиндукция, консолидация и/или трансплантация), включающей как минимум один индукционный блок, содержащий цитарабин, с суммарная доза не менее 700 мг/м^2 на цикл и 3 дня антрациклина
• Субъекты, признанные подходящими для интенсивной химиотерапии
• Субъекты получили первую реанимацию в течение последних 60 дней (от 15 до 60 дней после самой последней стандартной терапии на основе цитарабина номер [#] 1), у которых было достигнуто либо > 50% снижение процентного содержания бластов по сравнению с костным мозгом до лечения, ИЛИ < 20% клеточность с любым процентом бластов И < 5% бластов периферической крови
• Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2

• Адекватная функция печени в течение 72 часов после включения, определяемая как:

  o Общий билирубин в крови ≤ 1,5 x ВГН, за исключением случаев, связанных с синдромом Жильбера (например, генная мутация в UGT1A1) или поражением лейкемических органов после рассмотрения исследователем.

• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3,0 x верхний предел нормы (ВГН) (в течение 72 часов после регистрации)
• Адекватная функция почек в течение 72 часов после включения в исследование, определяемая как уровень креатинина в крови < 2,5 x ВГН.

• Женщины детородного возраста (FCBP) могут участвовать при соблюдении следующих условий:

  • Согласитесь практиковать истинное воздержание от половых сношений или использовать высокоэффективные методы контрацепции (например, комбинированные [содержащие эстроген и прогестаген] или только прогестагенные, связанные с ингибированием овуляции, пероральные, инъекционные, интравагинальные, пластыри или имплантируемые гормональные контрацептивы; двусторонние трубные контрацептивы). окклюзии; внутриматочной спирали; внутриматочной системе, высвобождающей гормоны; или стерилизации партнера-мужчины [обратите внимание, что вазэктомия партнера является высокоэффективным методом контроля над рождаемостью при условии, что партнер является единственным сексуальным партнером участника исследования FCBP и что партнер, подвергшийся вазэктомии, получил медицинское оценка хирургического успеха]) при скрининге и на протяжении всего исследования, а также в течение 4 месяцев после последнего исследуемого лечения (6 месяцев после последней дозы цитарабина); и
  • Иметь отрицательный результат теста на β-субъединицу хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ) в сыворотке крови (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) при скрининге; и
  • иметь отрицательный результат теста на беременность на β-ХГЧ (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) в сыворотке или моче (на усмотрение исследователя в соответствии с местным законодательством) в течение 72 часов до начала исследуемого лечения на этапе лечения (обратите внимание, что скрининговый тест на беременность сывороткой крови может использоваться в качестве теста до начала исследуемого лечения на этапе лечения, если он проводится в течение 72 часов).
• Мужчины должны использовать латексный презерватив при любом сексуальном контакте с женщинами детородного возраста.
• Готовы придерживаться конкретных требований протокола
• Клинически значимые токсические эффекты предшествующей терапии (за исключением гидроксимочевины) разрешились до степени = < 1 до начала исследования.
• Участник или законный представитель должен понимать исследовательский характер этого исследования и подписать утвержденную Независимым комитетом по этике/Институциональным наблюдательным советом форму письменного информированного согласия до получения какой-либо процедуры, связанной с исследованием.

Критерий исключения:

• Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ)
• У субъекта имеется или есть подозрение на лейкемию центральной нервной системы (ЦНС). Оценка спинномозговой жидкости требуется только в том случае, если во время скрининга подозревается поражение ЦНС лейкемией.
• Клинически активная или нестабильная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), требующая лечения, которое исключает введение химиотерапии, как определено в этом протоколе.

• Предварительная противолейкемическая терапия в течение периода полувыведения, в 5 раз превышающего период полувыведения других исследуемых препаратов.

  • Предварительное использование гидроксимочевины или изолированных доз цитарабина для паллиативного лечения (т. е. контроля количества лейкоцитов [лейкоцитов]) разрешено, но его следует прекратить не менее чем за 24 часа до включения в исследование. Другие агенты, используемые строго в паллиативных целях, могут быть разрешены в течение этого периода после обсуждения с главным исследователем.
• Предшествующее заболевание печени (например, цирроз печени, хронический гепатит В или С, неалкогольный стеатогепатит, склерозирующий холангит)
• Субъект имеет серопозитивную или активную инфекцию вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или активную инфекцию вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС).
• У субъекта активная неконтролируемая системная грибковая, бактериальная или вирусная инфекция (определяемая как продолжающиеся признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики, противовирусную терапию и/или другое лечение).
• Беременные или кормящие женщины-участницы
• Субъекты детородного возраста, не желающие использовать адекватную контрацепцию
• У субъекта имеется серьезное активное сердечное заболевание в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, включая застойную сердечную недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); острый коронарный синдром (ОКС); и/или инсульт; или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40% по данным эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественным входом (MUGA), полученного в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
• Субъект с сопутствующими тяжелыми и/или неконтролируемыми медицинскими или психическими состояниями, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на участие в исследовании или оценку безопасности и/или эффективности.
• Субъект имеет угрожающие жизни тяжелые осложнения лейкемии, такие как неконтролируемое кровотечение, пневмония с гипоксией или шоком и/или диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.
• Известно, что субъект страдает дисфагией, синдромом короткой кишки, гастропарезом или другими состояниями, которые ограничивают проглатывание или всасывание в желудочно-кишечном тракте лекарств, вводимых перорально.
• Субъекты имеют неконтролируемую гипертензию (систолическое артериальное давление [АД]> 180 мм рт.ст. или диастолическое АД> 90 мм рт.ст.)
• Субъект знал (или подозревал) гиперчувствительность к любому из компонентов исследуемого лечения.
• Субъект имеет скорректированный интервал QT (QTc) (т. е. коррекцию Фридериции [QTcF]) >= 450 мс или другие факторы, повышающие риск удлинения интервала QT или аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT) на просмотре
• Субъект принимает следующие чувствительные препараты субстрата CYP, которые имеют узкий терапевтический диапазон, исключаются из исследования, если субъект не может быть переведен на другие лекарства по крайней мере за 5 периодов полувыведения до начала исследуемого лечения: фенитоин (CYP2C9), S- мефенитоин (CYP2C19), тиоридазин (CYP2D6), теофиллин и тизанидин (CYP1A2)
• Субъект, принимающий субстрат, чувствительный к переносчику белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (т. е. розувастатин), должен быть исключен из исследования, если субъект не может быть переведен на другие лекарства по крайней мере за 5 периодов полувыведения до начала исследуемого лечения.
• Субъекты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, отличными от миелодиспластического синдрома (МДС), миелопролиферативного новообразования (МПН) или ОМЛ, могут иметь право на участие после обсуждения с врачом-исследователем. Диагнозы базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака in situ шейки матки, рака in situ молочной железы и ранее леченного рака предстательной железы (T1a/T1b по классификации TNM) не являются исключением:
• Одновременное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании
• Нежелание или неспособность следовать требованиям протокола
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает участника неподходящим кандидатом для получения исследуемого препарата. Субъект имеет любое состояние, включая наличие отклонений в лабораторных показателях, которое подвергает субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании.