Enasidenib vid behandling av patienter med återfall eller refraktär akut myeloid leukemi med en IDH2-genmutation

Inklusionskriterier:

• Bekräftad diagnos av AML som innehåller en mutation i IDH2 återfallen eller refraktär mot första linjens cytarabin/antracyklininduktionskemoterapi, svarade inte på eller återkom efter minst 2 cykler av hypometylerande medel (azacitidin, decitabin, sgi-110) eller minst 1 cykel hypomentylerande medel med venetoclax eller andra riktade terapier

  • Patienter kommer att identifieras och anses berättigade baserat på identifieringen av en IDH2-mutation identifierad antingen vid tidpunkten för sjukdomsåterfall före återinduktion av kemoterapi eller efter 1-2 cykler av kemoterapiinduktion. Varje institution kommer att testa med hjälp av deras lokala FDA-godkända eller godkända standardanalys enligt institutionell standard för vårdutredning för återfallssjukdom.
  • Första återfall definierat som obehandlat hematologiskt återfall (enligt International Working Group-kriterier) efter en rad av intensiv regim för AML inklusive minst ett cytarabininnehållande induktionsblock med en total dos på inte mindre än 700 mg/m^2 per cykel och 3 dagar av ett antracyklin som inducerade en fullständig remission (CR)/fullständig remission med ofullständig hematologisk återhämtning (CRi)/fullständig remission med ofullständig trombocytåterhämtning (CRp). Försökspersoner tillåts att få induktion, konsolidering, transplantation och/eller underhållsterapi innan de uppnår sin första CR/CRi/CRp
  • Refraktär mot induktionsterapi definieras som att man aldrig uppnår CR, CRi eller CRp (enligt International Working Groups kriterier) efter en linje av intensiv regim för AML (återinduktion, konsolidering och/eller transplantation tillåts) inklusive minst ett cytarabininnehållande induktionsblock med en total dos inte mindre än 700 mg/m^2 per cykel och 3 dagar av en antracyklin
• Försökspersoner anses vara berättigade till intensiv kemoterapi
• Försökspersonerna hade fått en första räddning inom de senaste 60 dagarna (dag 15 till 60 efter den senaste cytarabinbaserade standardbehandlingen med räddningsnummer [#] 1) som uppnådde antingen > 50 % minskning av blastprocenten från benmärgen före behandling ELLER < 20 % cellularitet med valfri blastprocent OCH < 5 % perifera blodblaster
• Har en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på =< 2

• Tillräcklig leverfunktion inom 72 timmar efter inskrivningen, definierad som:

  o Totalt blodbilirubin ≤ 1,5 x ULN, såvida det inte övervägs på grund av Gilberts syndrom (t.ex. en genmutation i UGT1A1) eller involvering av leukemiska organ, efter granskning av utredaren

• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) =< 3,0 x övre normalgränsen (ULN) (inom 72 timmar efter inskrivning)
• Tillräcklig njurfunktion inom 72 timmar efter inskrivningen, definierad som blodkreatinin =< 2,5 x ULN

• Kvinnor i fertil ålder (FCBP) kan delta, förutsatt att de uppfyller följande villkor:

  • Gå med på att praktisera sann avhållsamhet från samlag eller att använda mycket effektiva preventivmedel (t.ex. kombinerade [innehåller östrogen och gestagen] eller endast gestagen i samband med hämning av ägglossning, oralt, injicerbart, intravaginalt, plåster eller implanterbart hormonellt preventivmedel; bilateral tubal ocklusion; intrauterin enhet; intrauterint hormonfrisättande system; eller sterilisering av manlig partner [observera att en vasektomerad partner är en mycket effektiv preventivmetod förutsatt att partnern är den enda sexuella partnern till FCBP-försöksdeltagaren och att den vasektomerade partnern har fått medicinsk bedömning av den kirurgiska framgången]) vid screening och under hela studien och under 4 månader efter den sista studiebehandlingen (6 månader efter den sista dosen av cytarabin); och
  • Har ett negativt serumblod β-subenhet av humant koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest (känslighet på minst 25 mIU/ml) vid screening; och
  • Har ett negativt serum eller urin (utredarens bedömning enligt lokala bestämmelser) β hCG-graviditetstest (känslighet på minst 25 mIU/ml) inom 72 timmar före start av studiebehandlingen i behandlingsfasen (observera att screening av serumblodgraviditetstestet kan användas som test innan studiebehandlingen påbörjas i behandlingsfasen om den utförs inom 72 timmars tidsram).
• Män måste använda latexkondom under all sexuell kontakt med kvinnor i fertil ålder
• Villig att följa protokollspecifika krav
• Kliniskt signifikanta toxiska effekter av tidigare behandling (förutom hydroxiurea) försvann till grad =< 1 före studiestart
• Deltagare eller juridiskt ombud måste förstå den här studiens undersökningskaraktär och underteckna en oberoende etisk kommitté/institutionell granskningsnämnd som godkänt skriftligt informerat samtycke innan de får någon studierelaterad procedur

Exklusions kriterier:

• Akut promyelocytisk leukemi (APL)
• Personen har eller misstänks ha leukemi i centrala nervsystemet (CNS). Utvärdering av cerebrospinalvätska krävs endast om CNS-inblandning av leukemi misstänks under screening
• Kliniskt aktiv eller instabil graft-versus-host-sjukdom (GVHD) som kräver behandling som utesluter administrering av kemoterapi enligt definitionen i detta protokoll

• Tidigare anti-leukemibehandling inom 5 gånger halveringstiden för andra prövningsmedel

  • Tidigare användning av hydroxiurea eller isolerade doser av cytarabin för palliation (d.v.s. kontroll av antalet vita blodkroppar [WBC]) är tillåtna men bör avbrytas minst 24 timmar före inskrivningen. Andra medel som används strikt i palliativ avsikt kan tillåtas under denna period efter att ha diskuterat med huvudutredaren
• Redan existerande leversjukdom (t.ex. cirros, kronisk hepatit B eller C, alkoholfri steatohepatit, skleroserande kolangit)
• Personen är känd seropositiv eller aktiv infektion med humant immunbristvirus (HIV), eller aktiv infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)
• Personen har aktiv okontrollerad systemisk svamp-, bakterie- eller virusinfektion (definierad som pågående tecken/symtom relaterade till infektionen utan förbättring trots lämplig antibiotika, antiviral terapi och/eller annan behandling)
• Gravida eller ammande kvinnliga deltagare
• Försökspersoner i fertil ålder är inte villiga att använda adekvat preventivmedel
• Försökspersonen har betydande aktiv hjärtsjukdom inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas, inklusive New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt; akut koronarsyndrom (ACS); och/eller stroke; eller vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % genom ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning erhållen inom 28 dagar före start av studiebehandling
• Försöksperson med samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska eller psykiatriska tillstånd som enligt utredarens uppfattning kan försämra deltagandet i studien eller utvärderingen av säkerhet och/eller effekt
• Personen har omedelbart livshotande, allvarliga komplikationer av leukemi såsom okontrollerad blödning, lunginflammation med hypoxi eller chock och/eller spridd intravaskulär koagulation
• Patienten är känd för att ha dysfagi, korttarmssyndrom, gastropares eller andra tillstånd som begränsar intag eller gastrointestinal absorption av läkemedel som administreras oralt
• Försökspersoner har okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck [BP] > 180 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 90 mmHg)
• Försökspersonen har känt (eller misstänks ha) överkänslighet mot någon av komponenterna i studiebehandlingen
• Försökspersonen har korrigerat QT (QTc)-intervall (d.v.s. Fridericias korrigering [QTcF]) >= 450 ms eller andra faktorer som ökar risken för QT-förlängning eller arytmiska händelser (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-intervallsyndrom) vid visning
• Försökspersonen tar följande känsliga CYP-substratläkemedel som har ett snävt terapeutiskt intervall är uteslutna från studien såvida inte försökspersonen kan överföras till andra läkemedel minst 5 halveringstider innan studiebehandlingen påbörjas: fenytoin (CYP2C9), S- mefenytoin (CYP2C19), tioridazin (CYP2D6), teofyllin och tizanidin (CYP1A2)
• Försöksperson som tar det transportörkänsliga substratet för bröstcancerresistensprotein (BCRP) (dvs rosuvastatin) bör uteslutas från studien om inte försökspersonen kan överföras till andra läkemedel minst 5 halveringstider innan studiebehandlingen påbörjas
• Personer med tidigare malignitet i anamnesen, annat än myelodysplastiskt syndrom (MDS), myeloproliferativ neoplasm (MPN) eller AML kan vara berättigad efter diskussion med studieläkaren. Diagnoser av basal- eller skivepitelcancer i huden, karcinom in situ i livmoderhalsen, karcinom in situ i bröstet och tidigare behandlad prostatacancer (T1a/T1b genom TNM-stadion) är inte uteslutande:
• Samtidigt deltagande i en annan terapeutisk klinisk prövning
• Ovillig eller oförmögen att följa protokollkrav
• Varje tillstånd som enligt utredaren anser att deltagaren är en olämplig kandidat för att få studieläkemedlet. Försökspersonen har något tillstånd, inklusive förekomsten av laboratorieavvikelser, som utsätter försökspersonen för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien.