Enasidenib bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie mit einer IDH2-Genmutation

Einschlusskriterien:

• Bestätigte Diagnose einer AML mit einer Mutation in IDH2, rezidiviert oder refraktär gegenüber einer Cytarabin/Anthracyclin-Induktionschemotherapie der ersten Wahl, kein Ansprechen auf oder Rezidiv nach mindestens 2 Zyklen eines hypomethylierenden Mittels (Azacitidin, Decitabin, Sgi-110) oder mindestens 1 Zyklus von Hypomenthylierungsmittel mit Venetoclax oder anderen zielgerichteten Therapien

  • Patienten werden basierend auf der Identifizierung einer IDH2-Mutation, die entweder zum Zeitpunkt des Krankheitsrückfalls vor der Reinduktionschemotherapie oder nach 1-2 Zyklen der Chemotherapieinduktion identifiziert wurde, identifiziert und als geeignet erachtet. Jede Institution testet mit ihrem lokalen, von der FDA zugelassenen oder zugelassenen Standard-Assay gemäß dem institutionellen Behandlungsstandard für die Aufarbeitung rezidivierter Erkrankungen.
  • Erster Rückfall, definiert als unbehandelter hämatologischer Rückfall (gemäß den Kriterien der International Working Group) nach einer Reihe intensiver Therapie gegen AML, einschließlich mindestens eines Cytarabin-haltigen Induktionsblocks mit einer Gesamtdosis von nicht weniger als 700 mg/m^2 pro Zyklus und 3 Tagen ein Anthracyclin, das eine vollständige Remission (CR)/vollständige Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi)/vollständige Remission mit unvollständiger Thrombozytenerholung (CRp) induzierte. Die Probanden dürfen vor Erreichen ihrer ersten CR/CRi/CRp eine Induktions-, Konsolidierungs-, Transplantations- und/oder Erhaltungstherapie erhalten
  • Refraktär gegenüber einer Induktionstherapie ist definiert als nie Erreichen von CR, CRi oder CRp (gemäß den Kriterien der Internationalen Arbeitsgruppe) nach einer Reihe intensiver Behandlungsschemata für AML (Reinduktion, Konsolidierung und/oder Transplantation zulässig), einschließlich mindestens eines Cytarabin-haltigen Induktionsblocks mit a Gesamtdosis nicht weniger als 700 mg/m^2 pro Zyklus und 3 Tage Anthrazyklin
• Patienten, die für eine intensive Chemotherapie geeignet sind
• Die Probanden hatten innerhalb der letzten 60 Tage (Tag 15 bis 60 nach der letzten Cytarabin-basierten Standard-Salvage-Nummer [#] 1-Therapie) eine erste Salvage erhalten, die entweder > 50 % Reduktion des Blastenanteils gegenüber dem Knochenmark vor der Behandlung ODER < 20 % Zellularität mit einem beliebigen Blastenprozentsatz UND < 5 % Blasten im peripheren Blut
• Einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von =< 2 haben

• Angemessene Leberfunktion innerhalb von 72 Stunden nach Einschreibung, definiert als:

  o Gesamtbilirubin im Blut ≤ 1,5 x ULN, sofern dies nicht aufgrund des Gilbert-Syndroms (z. B. einer Genmutation in UGT1A1) oder einer leukämischen Organbeteiligung in Betracht gezogen wird, nach Überprüfung durch den Prüfarzt

• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 72 Stunden nach Aufnahme)
• Angemessene Nierenfunktion innerhalb von 72 Stunden nach Aufnahme, definiert als Blutkreatinin = < 2,5 x ULN

• Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) können teilnehmen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

  • Stimmen Sie zu, wirklich auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder hochwirksame Verhütungsmethoden zu verwenden (z. B. kombinierte [mit Östrogen und Gestagen] oder nur Gestagen in Verbindung mit Hemmung des Eisprungs, orale, injizierbare, intravaginale, Pflaster- oder implantierbare hormonelle Kontrazeptiva; bilaterale Eileiter Okklusion; Intrauterinpessar; intrauterines hormonfreisetzendes System; oder männliche Partnersterilisation [beachten Sie, dass der vasektomierte Partner eine hochwirksame Verhütungsmethode ist, vorausgesetzt, dass der Partner der einzige Sexualpartner des FCBP-Studienteilnehmers ist und der vasektomierte Partner medizinisch behandelt wurde Beurteilung des chirurgischen Erfolgs]) beim Screening und während der gesamten Studie sowie für 4 Monate nach der letzten Studienbehandlung (6 Monate nach der letzten Cytarabin-Dosis); Und
  • Beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest für die β-Untereinheit des humanen Choriongonadotropins (β-hCG) im Serumblut (Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU / ml) haben; Und
  • Haben Sie innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung in der Behandlungsphase einen negativen Serum- oder Urin-β-hCG-Schwangerschaftstest (Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml) (nach Ermessen des Prüfarztes gemäß den örtlichen Vorschriften) (beachten Sie, dass der Screening-Serumblut-Schwangerschaftstest als Test vor Beginn der Studienbehandlung in der Behandlungsphase verwendet werden, wenn er innerhalb des 72-Stunden-Zeitrahmens durchgeführt wird).
• Männer müssen bei jedem sexuellen Kontakt mit Frauen im gebärfähigen Alter ein Latexkondom verwenden
• Bereit, sich an protokollspezifische Anforderungen zu halten
• Klinisch signifikante toxische Wirkungen einer vorherigen Therapie (außer Hydroxyharnstoff) lösten sich vor Beginn der Studie auf Grad =< 1 auf
• Der Teilnehmer oder gesetzliche Vertreter muss den Untersuchungscharakter dieser Studie verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen, die von einer unabhängigen Ethikkommission/einem Institutional Review Board genehmigt wurde, bevor er ein studienbezogenes Verfahren erhält

Ausschlusskriterien:

• Akute Promyelozytenleukämie (APL)
• Das Subjekt hat Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS) oder hat den Verdacht darauf. Eine Untersuchung des Liquor cerebrospinalis ist nur erforderlich, wenn beim Screening der Verdacht auf eine Beteiligung des ZNS durch Leukämie besteht
• Klinisch aktive oder instabile Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD), die eine Behandlung erfordert, die die Verabreichung einer Chemotherapie wie in diesem Protokoll definiert ausschließt

• Vorherige Anti-Leukämie-Therapie innerhalb der 5-fachen Halbwertszeit für andere Prüfsubstanzen

  • Die vorherige Anwendung von Hydroxyharnstoff oder isolierten Dosen von Cytarabin zur Palliation (d. h. zur Kontrolle des weißen Blutbildes [WBC]) ist zulässig, sollte jedoch mindestens 24 Stunden vor der Aufnahme in das Medikament abgesetzt werden. Andere Wirkstoffe, die ausschließlich mit palliativer Absicht eingesetzt werden, können während dieses Zeitraums nach Rücksprache mit dem leitenden Prüfarzt zugelassen werden
• Vorbestehende Lebererkrankung (z. Leberzirrhose, chronische Hepatitis B oder C, nichtalkoholische Steatohepatitis, sklerosierende Cholangitis)
• Das Subjekt ist eine bekannte seropositive oder aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder eine aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV).
• Das Subjekt hat eine aktive unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika, antiviraler Therapie und/oder anderer Behandlung)
• Schwangere oder stillende Teilnehmerinnen
• Personen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Der Proband hat innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung eine signifikante aktive Herzerkrankung, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA); akutes Koronarsyndrom (ACS); und/oder Schlaganfall; oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan, der innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurde
• Proband mit gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten medizinischen oder psychiatrischen Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie oder die Bewertung der Sicherheit und/oder Wirksamkeit beeinträchtigen können
• Das Subjekt hat unmittelbar lebensbedrohliche, schwere Komplikationen einer Leukämie wie unkontrollierte Blutungen, Lungenentzündung mit Hypoxie oder Schock und/oder disseminierte intravaskuläre Gerinnung
• Es ist bekannt, dass das Subjekt an Dysphagie, Kurzdarmsyndrom, Gastroparese oder anderen Zuständen leidet, die die Einnahme oder gastrointestinale Absorption von oral verabreichten Arzneimitteln einschränken
• Die Probanden haben unkontrollierten Bluthochdruck (systolischer Blutdruck [BP] > 180 mmHg oder diastolischer BP > 90 mmHg)
• Das Subjekt hat eine bekannte (oder vermutete) Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile der Studienbehandlung
• Das Subjekt hat ein korrigiertes QT (QTc)-Intervall (d. h. Fridericia-Korrektur [QTcF]) >= 450 ms oder andere Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familiengeschichte des Syndroms mit langem QT-Intervall) bei der Vorführung
• Der Proband nimmt die folgenden empfindlichen CYP-Substrat-Medikamente ein, die eine enge therapeutische Breite haben, sind von der Studie ausgeschlossen, es sei denn, der Proband kann mindestens 5 Halbwertszeiten vor Beginn der Studienbehandlung auf andere Medikamente umgestellt werden: Phenytoin (CYP2C9), S- Mephenytoin (CYP2C19), Thioridazin (CYP2D6), Theophyllin und Tizanidin (CYP1A2)
• Probanden, die das Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP)-Transporter-sensitive Substrat (d. h. Rosuvastatin) einnehmen, sollten von der Studie ausgeschlossen werden, es sei denn, die Probanden können mindestens 5 Halbwertszeiten vor Beginn der Studienbehandlung auf andere Medikamente umgestellt werden
• Patienten mit Malignität in der Vorgeschichte außer dem myelodysplastischen Syndrom (MDS), myeloproliferativen Neoplasmen (MPN) oder AML können nach Rücksprache mit dem Studienarzt in Frage kommen. Diagnosen von Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Carcinoma in situ der Brust und vorbehandeltem Prostatakrebs (T1a/T1b nach TNM-Klassifizierung) sind nicht ausschließend:
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie
• Nicht willens oder nicht in der Lage, die Protokollanforderungen zu befolgen
• Jeder Zustand, der den Teilnehmer nach Meinung des Prüfarztes als ungeeigneten Kandidaten für die Verabreichung des Studienmedikaments erachtet.