Enasidenib i behandling av pasienter med residiverende eller refraktær akutt myeloid leukemi med en IDH2-genmutasjon

Inklusjonskriterier:

• Bekreftet diagnose av AML som har en mutasjon i IDH2 tilbakefallende eller refraktær overfor førstelinje cytarabin/antracyklin induksjonskjemoterapi, responderte ikke på eller fikk tilbakefall etter minst 2 sykluser med hypometylerende middel (azacitidin, decitabin, sgi-110) eller minst 1 syklus hypomentylerende middel med venetoklaks eller andre målrettede terapier

  • Pasienter vil bli identifisert og betraktet som kvalifisert basert på identifiseringen av en IDH2-mutasjon identifisert enten på tidspunktet for tilbakefall av sykdommen før re-induksjon av kjemoterapi eller etter 1-2 sykluser med kjemoterapi induksjon. Hver institusjon vil teste ved å bruke sin standard lokale FDA-godkjente eller godkjente analyse i henhold til den institusjonelle standarden for omsorgsarbeid for tilbakefall av sykdom.
  • Første tilbakefall definert som ubehandlet hematologisk tilbakefall (i henhold til International Working Group-kriterier) etter én linje med intensivt regime for AML inkludert minst én cytarabinholdig induksjonsblokk med en total dose på ikke mindre enn 700 mg/m^2 per syklus og 3 dager med et antracyklin som induserte en fullstendig remisjon (CR)/fullstendig remisjon med ufullstendig hematologisk utvinning (CRi)/fullstendig remisjon med ufullstendig blodplategjenoppretting (CRp). Forsøkspersoner har lov til å motta induksjon, konsolidering, transplantasjon og/eller vedlikeholdsterapi før de oppnår sin første CR/CRi/CRp
  • Refraktær mot induksjonsterapi er definert som å aldri oppnå CR, CRi eller CRp (i henhold til International Working Group-kriterier) etter én linje med intensivt regime for AML (reinduksjon, konsolidering og/eller transplantasjon tillatt) inkludert minst én cytarabinholdig induksjonsblokk med en total dose ikke mindre enn 700 mg/m^2 per syklus og 3 dager av et antracyklin
• Personer som anses som kvalifisert for intensiv kjemoterapi
• Forsøkspersoner hadde mottatt en første berging i løpet av de siste 60 dagene (dag 15 til 60 etter siste cytarabinbaserte standard salvage nummer [#] 1 terapi) som oppnådde enten > 50 % reduksjon i blastprosent fra benmargen før behandling ELLER < 20 % cellularitet med en hvilken som helst blastprosent OG < 5 % perifere blodblaster
• Ha en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på =< 2

• Tilstrekkelig leverfunksjon innen 72 timer etter påmelding, definert som:

  o Totalt blodbilirubin ≤ 1,5 x ULN, med mindre det vurderes på grunn av Gilberts syndrom (f.eks. en genmutasjon i UGT1A1) eller involvering av leukemiske organer, etter vurdering av etterforskeren

• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 3,0 x øvre normalgrense (ULN) (innen 72 timer etter påmelding)
• Tilstrekkelig nyrefunksjon innen 72 timer etter registrering, definert som blodkreatinin =< 2,5 x ULN

• Kvinner i fertil alder (FCBP) kan delta, forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

  • Godta å praktisere ekte avholdenhet fra samleie eller å bruke svært effektive prevensjonsmetoder (f.eks. kombinert [som inneholder østrogen og gestagen] eller kun gestagen assosiert med hemming av eggløsning, oral, injiserbar, intravaginal, plaster eller implanterbar hormonell prevensjon; bilateral tubal okklusjon; intrauterin enhet; intrauterint hormonfrigjørende system; eller mannlig partnersterilisering [merk at en vasektomisert partner er en svært effektiv prevensjonsmetode forutsatt at partneren er den eneste seksuelle partneren til deltakeren i FCBP-forsøket og at den vasektomerte partneren har mottatt medisinsk vurdering av kirurgisk suksess]) ved screening og gjennom hele studien, og i 4 måneder etter siste studiebehandling (6 måneder etter siste dose cytarabin); og
  • Ha en negativ serumblod β-subenhet av humant koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest (sensitivitet på minst 25 mIU/ml) ved screening; og
  • Ha en negativ serum eller urin (etterforskerens skjønn i henhold til lokale forskrifter) β hCG graviditetstest (sensitivitet på minst 25 mIU/ml) innen 72 timer før start av studiebehandling i behandlingsfasen (merk at screening av serumblodgraviditetstesten kan brukes som test før start av studiebehandling i behandlingsfasen hvis den utføres innen 72 timers tidsramme).
• Menn må bruke latekskondom under all seksuell kontakt med kvinner i fertil alder
• Villig til å følge protokollspesifikke krav
• Klinisk signifikante toksiske effekter av tidligere behandling (unntatt hydroksyurea) forsvant til grad =< 1 før studiestart
• Deltaker eller juridisk representant må forstå den undersøkende karakteren til denne studien og signere en uavhengig etisk komité/institusjonell vurderingskomité godkjent skriftlig informert samtykkeskjema før de mottar en studierelatert prosedyre

Ekskluderingskriterier:

• Akutt promyelocytisk leukemi (APL)
• Personen har eller mistenkes for å ha leukemi i sentralnervesystemet (CNS). Evaluering av cerebrospinalvæske er kun nødvendig hvis CNS-involvering av leukemi mistenkes under screening
• Klinisk aktiv eller ustabil graft-versus-host-sykdom (GVHD) som krever behandling som utelukker administrering av kjemoterapi som definert i denne protokollen

• Tidligere anti-leukemibehandling innen 5 ganger halveringstiden for andre undersøkelsesmidler

  • Tidligere bruk av hydroksyurea eller isolerte doser av cytarabin for palliasjon (dvs. kontroll av antall hvite blodlegemer [WBC]) er tillatt, men bør seponeres minst 24 timer før registrering. Andre midler som kun brukes med lindrende hensikter kan tillates i denne perioden etter å ha diskutert med hovedetterforsker
• Eksisterende leversykdom (f.eks. skrumplever, kronisk hepatitt B eller C, ikke-alkoholisk steatohepatitt, skleroserende kolangitt)
• Personen er kjent seropositiv eller aktiv infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), eller aktiv infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)
• Personen har aktiv ukontrollert systemisk sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon (definert som pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende antibiotika, antiviral terapi og/eller annen behandling)
• Gravide eller ammende kvinnelige deltakere
• Fertile personer er ikke villige til å bruke tilstrekkelig prevensjon
• Forsøkspersonen har betydelig aktiv hjertesykdom innen 6 måneder før studiestart, inkludert New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt; akutt koronarsyndrom (ACS); og/eller hjerneslag; eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning oppnådd innen 28 dager før starten av studiebehandlingen
• Person med samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske eller psykiatriske tilstander som etter etterforskerens oppfatning kan svekke deltakelsen i studien eller evalueringen av sikkerhet og/eller effekt
• Personen har umiddelbart livstruende, alvorlige komplikasjoner av leukemi som ukontrollert blødning, lungebetennelse med hypoksi eller sjokk, og/eller disseminert intravaskulær koagulasjon
• Personen er kjent for å ha dysfagi, korttarmssyndrom, gastroparese eller andre tilstander som begrenser inntak eller gastrointestinal absorpsjon av legemidler administrert oralt
• Personer har ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk [BP] > 180 mmHg eller diastolisk blodtrykk > 90 mmHg)
• Personen har kjent (eller mistenkt å ha) overfølsomhet overfor noen av komponentene i studiebehandlingen
• Personen har korrigert QT (QTc)-intervall (dvs. Fridericias korreksjon [QTcF]) >= 450 ms eller andre faktorer som øker risikoen for QT-forlengelse eller arytmiske hendelser (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-intervallsyndrom) ved visning
• Forsøkspersonen tar følgende sensitive CYP-substratmedisiner som har et smalt terapeutisk område, er ekskludert fra studien med mindre forsøkspersonen kan overføres til andre medisiner minst 5 halveringstider før studiestart starter: fenytoin (CYP2C9), S- mefenytoin (CYP2C19), tioridazin (CYP2D6), teofyllin og tizanidin (CYP1A2)
• Person som tar det transportørsensitive substratet for brystkreftresistensprotein (BCRP) (dvs. rosuvastatin) bør ekskluderes fra studien med mindre forsøkspersonen kan overføres til andre medisiner minst 5 halveringstider før start av studiebehandlingen
• Personer med tidligere malignitetshistorie, annet enn myelodysplastisk syndrom (MDS), myeloproliferativ neoplasma (MPN) eller AML kan være kvalifisert etter diskusjon med studielegen. Diagnoser av basal- eller plateepitelkarsinom i huden, karsinom in situ i livmorhalsen, karsinom in situ i brystet og tidligere behandlet prostatakreft (T1a/T1b ved TNM-staging) er ikke utelukkende:
• Samtidig deltakelse i en annen terapeutisk klinisk studie
• Uvillig eller ute av stand til å følge protokollkrav
• Enhver tilstand som etter etterforskerens mening anser deltakeren som en uegnet kandidat til å motta studiemedikamentet. Forsøkspersonen har en hvilken som helst tilstand, inkludert tilstedeværelsen av laboratorieavvik, som setter forsøkspersonen i uakseptabel risiko dersom han/hun skulle delta i studien.