Enasidenib nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria con una mutazione del gene IDH2

Criterio di inclusione:

• Diagnosi confermata di LMA con una mutazione in IDH2 recidivante o refrattaria alla chemioterapia di induzione con citarabina/antraciclina di prima linea, mancata risposta o recidiva dopo almeno 2 cicli di agente ipometilante (azacitidina, decitabina, sgi-110) o almeno 1 ciclo di agente ipomentilante con venetoclax o altre terapie mirate

  • I pazienti saranno identificati e ritenuti idonei in base all'identificazione di una mutazione IDH2 identificata al momento della recidiva della malattia prima della chemioterapia di reinduzione o dopo 1-2 cicli di induzione della chemioterapia. Ogni istituto eseguirà il test utilizzando il test standard locale approvato dalla FDA o autorizzato secondo lo standard istituzionale di assistenza sanitaria per la malattia recidivante.
  • Prima recidiva definita come recidiva ematologica non trattata (secondo i criteri dell'International Working Group) dopo una linea di regime intensivo per AML comprendente almeno un blocco di induzione contenente citarabina con una dose totale non inferiore a 700 mg/m^2 per ciclo e 3 giorni di un'antraciclina che ha indotto una remissione completa (CR)/remissione completa con recupero ematologico incompleto (CRi)/remissione completa con recupero piastrinico incompleto (CRp). I soggetti possono ricevere terapia di induzione, consolidamento, trapianto e/o mantenimento prima di raggiungere la loro prima CR/CRi/CRp
  • Si definisce refrattario alla terapia di induzione il mancato raggiungimento di CR, CRi o CRp (secondo i criteri dell'International Working Group) dopo una linea di regime intensivo per LMA (reinduzione, consolidamento e/o trapianto consentiti) comprendente almeno un blocco di induzione contenente citarabina con un dose totale non inferiore a 700 mg/m^2 per ciclo e 3 giorni di un'antraciclina
• Soggetti considerati idonei alla chemioterapia intensiva
• I soggetti avevano ricevuto un primo salvataggio negli ultimi 60 giorni (dal 15° al 60° giorno dopo la più recente terapia di salvataggio standard basata su citarabina [#] 1) che hanno ottenuto una riduzione > 50% della percentuale di blasti dal midollo osseo pre-trattamento OPPURE < Cellularità del 20% con qualsiasi percentuale di blasti E <5% di blasti di sangue periferico
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di =< 2

• Adeguata funzionalità epatica entro 72 ore dall'arruolamento, definita come:

  o Bilirubina totale nel sangue ≤ 1,5 x ULN, a meno che non sia considerato dovuto alla sindrome di Gilbert (ad es., una mutazione genetica in UGT1A1) o al coinvolgimento di organi leucemici, a seguito della revisione da parte dello sperimentatore

• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = <3,0 x limite superiore della norma (ULN) (entro 72 ore dall'arruolamento)
• Funzionalità renale adeguata entro 72 ore dall'arruolamento, definita come creatinina ematica =<2,5 x ULN

• Le donne in età fertile (FCBP) possono partecipare, a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

  • Accettare di praticare una vera astinenza dai rapporti sessuali o di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (p. es., contraccettivi ormonali combinati [contenenti estrogeni e progestinici] o solo progestinici associati all'inibizione dell'ovulazione, orali, iniettabili, intravaginali, cerotti o impiantabili; occlusione; dispositivo intrauterino; sistema di rilascio ormonale intrauterino; o sterilizzazione del partner maschile [si noti che il partner vasectomizzato è un metodo di controllo delle nascite altamente efficace a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale del partecipante allo studio FCBP e che il partner vasectomizzato abbia ricevuto cure mediche valutazione del successo chirurgico]) allo screening e durante lo studio e per 4 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio (6 mesi dopo l'ultima dose di citarabina); E
  • Avere un test di gravidanza della subunità β del sangue sierico negativo della gonadotropina corionica umana (β-hCG) (sensibilità di almeno 25 mIU/mL) allo screening; E
  • Avere un test di gravidanza β hCG su siero o urina negativo (a discrezione dello sperimentatore ai sensi delle normative locali) (sensibilità di almeno 25 mIU/mL) entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio nella fase di trattamento (si noti che il test di gravidanza di screening del sangue può essere utilizzato come test prima dell'inizio del trattamento in studio nella Fase di trattamento se viene eseguito entro il periodo di 72 ore).
• Gli uomini devono usare un preservativo in lattice durante qualsiasi contatto sessuale con donne in età fertile
• Disposti a rispettare i requisiti specifici del protocollo
• Gli effetti tossici clinicamente significativi della terapia precedente (eccetto l'idrossiurea) si sono risolti al grado =<1 prima dell'inizio dello studio
• Il partecipante o il rappresentante legale deve comprendere la natura investigativa di questo studio e firmare un modulo di consenso informato scritto approvato dal Comitato etico indipendente/Comitato di revisione istituzionale prima di ricevere qualsiasi procedura correlata allo studio

Criteri di esclusione:

• Leucemia promielocitica acuta (LPA)
• Il soggetto ha o è sospettato di avere la leucemia del sistema nervoso centrale (SNC). La valutazione del liquido cerebrospinale è richiesta solo se durante lo screening si sospetta un coinvolgimento del SNC da parte della leucemia
• Malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) clinicamente attiva o instabile che richiede un trattamento che precluda la somministrazione della chemioterapia come definito in questo protocollo

• Precedente terapia anti-leucemia entro 5 volte l'emivita per altri agenti sperimentali

  • L'uso precedente di idrossiurea o dosi isolate di citarabina per palliazione (cioè controllo della conta dei globuli bianchi [WBC]) è consentito ma deve essere interrotto almeno 24 ore prima dell'arruolamento. Altri agenti usati rigorosamente con intenti palliativi potrebbero essere consentiti durante questo periodo dopo aver discusso con il ricercatore principale
• Malattia epatica preesistente (ad es. cirrosi, epatite cronica B o C, steatoepatite non alcolica, colangite sclerosante)
• Il soggetto presenta un'infezione sieropositiva o attiva nota con il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o un'infezione attiva con il virus dell'epatite B (HBV) o il virus dell'epatite C (HCV)
• Il soggetto ha un'infezione fungina, batterica o virale sistemica non controllata attiva (definita come segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante antibiotici appropriati, terapia antivirale e/o altro trattamento)
• Partecipanti donne incinte o che allattano
• Soggetti in età fertile non disposti a utilizzare una contraccezione adeguata
• - Il soggetto presenta una significativa malattia cardiaca attiva entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, inclusa l'insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA); sindrome coronarica acuta (ACS); e/o ictus; o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multi-gated (MUGA) ottenuta entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Soggetti con condizioni mediche o psichiatriche gravi e/o non controllate concomitanti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero compromettere la partecipazione allo studio o la valutazione della sicurezza e/o dell'efficacia
• Il soggetto presenta gravi complicazioni della leucemia immediatamente pericolose per la vita come sanguinamento incontrollato, polmonite con ipossia o shock e/o coagulazione intravascolare disseminata
• Il soggetto è noto per avere disfagia, sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale
• Soggetti con ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica [PA] > 180 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg)
• - Il soggetto ha ipersensibilità nota (o sospettata di avere) a uno qualsiasi dei componenti del trattamento in studio
• Il soggetto ha un intervallo QT corretto (QTc) (ovvero, correzione di Fridericia [QTcF]) >= 450 ms o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o eventi aritmici (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo) allo screening
• Il soggetto sta assumendo i seguenti farmaci substrati sensibili del CYP che hanno un intervallo terapeutico ristretto sono esclusi dallo studio a meno che il soggetto non possa essere trasferito ad altri farmaci almeno 5 emivite prima dell'inizio del trattamento in studio: fenitoina (CYP2C9), S- mefenitoina (CYP2C19), tioridazina (CYP2D6), teofillina e tizanidina (CYP1A2)
• Il soggetto che sta assumendo il substrato sensibile al trasportatore della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) (cioè rosuvastatina) deve essere escluso dallo studio a meno che il soggetto non possa essere trasferito ad altri farmaci almeno 5 emivite prima dell'inizio del trattamento in studio
• Il soggetto con precedente storia di neoplasia, diversa dalla sindrome mielodisplastica (MDS), neoplasia mieloproliferativa (MPN) o AML può essere idoneo dopo discussione con il medico dello studio. Le diagnosi di carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice, carcinoma in situ della mammella e carcinoma della prostata precedentemente trattato (T1a/T1b secondo la stadiazione TNM) non sono esclusive:
• Partecipazione concomitante ad un'altra sperimentazione clinica terapeutica
• Non disposto o incapace di seguire i requisiti del protocollo
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, ritenga il partecipante un candidato non idoneo a ricevere il farmaco in studio. Il soggetto presenta qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio.