Enasidenib dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire avec une mutation du gène IDH2

Critère d'intégration:

• Diagnostic confirmé de LAM porteuse d'une mutation de l'IDH2 en rechute ou réfractaire à la chimiothérapie d'induction cytarabine/anthracycline de première ligne, non-répondeur ou rechute après au moins 2 cycles d'agent hypométhylant (azacitidine, décitabine, sgi-110) ou au moins 1 cycle de agent hypomenthylant avec le vénétoclax ou d'autres thérapies ciblées

  • Les patients seront identifiés et jugés éligibles en fonction de l'identification d'une mutation IDH2 identifiée soit au moment de la rechute de la maladie avant la chimiothérapie de réinduction, soit après 1 à 2 cycles d'induction de la chimiothérapie. Chaque établissement effectuera un test en utilisant son test local standard approuvé ou autorisé par la FDA conformément à la norme institutionnelle de bilan de soins pour les maladies récidivantes.
  • Première rechute définie comme une rechute hématologique non traitée (selon les critères du groupe de travail international) après une ligne de traitement intensif pour la LAM comprenant au moins un bloc d'induction contenant de la cytarabine avec une dose totale d'au moins 700 mg/m^2 par cycle et 3 jours de une anthracycline ayant induit une rémission complète (RC)/rémission complète avec récupération hématologique incomplète (CRi)/rémission complète avec récupération plaquettaire incomplète (RCp). Les sujets sont autorisés à recevoir un traitement d'induction, de consolidation, de transplantation et/ou d'entretien avant d'obtenir leur première RC/RCi/RCp
  • Réfractaire au traitement d'induction est défini comme n'ayant jamais obtenu de RC, RCi ou RCp (selon les critères de l'International Working Group) après une ligne de traitement intensif pour la LAM (réinduction, consolidation et/ou greffe autorisée) comprenant au moins un bloc d'induction contenant de la cytarabine avec un dose totale d'au moins 700 mg/m^2 par cycle et 3 jours d'une anthracycline
• Sujets considérés comme éligibles à une chimiothérapie intensive
• Les sujets avaient reçu une première récupération au cours des 60 derniers jours (jours 15 à 60 après la dernière thérapie de récupération standard à base de cytarabine [#] 1) qui ont obtenu une réduction > 50 % du pourcentage de blastes à partir de la moelle osseuse avant le traitement OU < 20 % de cellularité avec tout pourcentage de blastes ET < 5 % de blastes sanguins périphériques
• Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2

• Fonction hépatique adéquate dans les 72 heures suivant l'inscription, définie comme :

  o Bilirubine sanguine totale ≤ 1,5 x LSN, sauf si elle est considérée comme due au syndrome de Gilbert (par exemple, une mutation du gène dans UGT1A1) ou à une atteinte des organes leucémiques, après examen par l'investigateur

• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN) (dans les 72 heures suivant l'inscription)
• Fonction rénale adéquate dans les 72 heures suivant l'inscription, définie comme la créatinine sanguine = < 2,5 x LSN

• Les femmes en âge de procréer (FCBP) peuvent participer, à condition qu'elles remplissent les conditions suivantes :

  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence de rapports sexuels ou d'utiliser des méthodes contraceptives très efficaces (par exemple, combinée [contenant des œstrogènes et des progestatifs] ou progestatif seul associée à une inhibition de l'ovulation, orale, injectable, intravaginale, patch ou implantable contraceptif hormonal ; contraceptif tubaire bilatéral occlusion ; dispositif intra-utérin ; système de libération d'hormones intra-utérines ; ou stérilisation du partenaire masculin évaluation du succès chirurgical]) lors de la sélection et tout au long de l'étude, et pendant 4 mois après le dernier traitement de l'étude (6 mois après la dernière dose de cytarabine) ; et
  • Avoir un test de grossesse sérique négatif pour la sous-unité β de la gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) (sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) lors du dépistage ; et
  • Avoir un test de grossesse sérum ou urine négatif (à la discrétion de l'investigateur en vertu des réglementations locales) β hCG (sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude dans la phase de traitement (notez que le test de grossesse sérique sanguin de dépistage peut être utilisé comme test avant le début du traitement à l'étude dans la phase de traitement s'il est effectué dans le délai de 72 heures).
• Les hommes doivent utiliser un préservatif en latex lors de tout contact sexuel avec des femmes en âge de procréer
• Disposé à adhérer aux exigences spécifiques du protocole
• Les effets toxiques cliniquement significatifs d'un traitement antérieur (à l'exception de l'hydroxyurée) ont été résolus au grade = < 1 avant le début de l'étude
• Le participant ou le représentant légal doit comprendre la nature expérimentale de cette étude et signer un formulaire de consentement écrit approuvé par le comité d'éthique indépendant/le comité d'examen institutionnel avant de recevoir toute procédure liée à l'étude

Critère d'exclusion:

• Leucémie aiguë promyélocytaire (LAP)
• Le sujet a ou est suspecté d'avoir une leucémie du système nerveux central (SNC). L'évaluation du liquide céphalo-rachidien n'est requise que si une atteinte du SNC par la leucémie est suspectée lors du dépistage
• Maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) cliniquement active ou instable nécessitant un traitement qui exclut l'administration de la chimiothérapie telle que définie dans ce protocole

• Traitement anti-leucémique antérieur dans les 5 x la demi-vie d'autres agents expérimentaux

  • L'utilisation antérieure d'hydroxyurée ou de doses isolées de cytarabine à des fins palliatives (c'est-à-dire le contrôle de la numération leucocytaire [WBC]) est autorisée mais doit être interrompue au moins 24 heures avant l'inscription. D'autres agents utilisés strictement à des fins palliatives pourraient être autorisés pendant cette période après discussion avec l'investigateur principal
• Maladie hépatique préexistante (par ex. cirrhose, hépatite chronique B ou C, stéatohépatite non alcoolique, cholangite sclérosante)
• Le sujet est une infection séropositive ou active connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC)
• - Le sujet a une infection fongique, bactérienne ou virale systémique active non contrôlée (définie comme des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés, une thérapie antivirale et/ou un autre traitement)
• Participantes enceintes ou allaitantes
• Sujets en âge de procréer ne souhaitant pas utiliser une contraception adéquate
• - Le sujet a une maladie cardiaque active significative dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude, y compris une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) ; syndrome coronarien aigu (SCA); et/ou accident vasculaire cérébral ; ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 % par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multi-fenêtres (MUGA) obtenue dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
• - Sujet présentant des conditions médicales ou psychiatriques graves et/ou incontrôlées concomitantes qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent entraver la participation à l'étude ou l'évaluation de l'innocuité et/ou de l'efficacité
• Le sujet présente des complications graves et potentiellement mortelles de la leucémie, telles qu'un saignement incontrôlé, une pneumonie avec hypoxie ou choc, et/ou une coagulation intravasculaire disséminée
• Le sujet est connu pour avoir une dysphagie, un syndrome de l'intestin court, une gastroparésie ou d'autres conditions qui limitent l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale de médicaments administrés par voie orale
• Les sujets ont une hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique [TA]> 180 mmHg ou TA diastolique> 90 mmHg)
• Le sujet a connu (ou suspecté d'avoir) une hypersensibilité à l'un des composants du traitement à l'étude
• Le sujet a corrigé l'intervalle QT (QTc) (c'est-à-dire la correction de Fridericia [QTcF]) > 450 ms ou d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome d'intervalle QT long) à la projection
• Le sujet prend les médicaments substrats sensibles du CYP suivants qui ont une marge thérapeutique étroite sont exclus de l'étude à moins que le sujet puisse être transféré à d'autres médicaments au moins 5 demi-vies avant le début du traitement à l'étude : phénytoïne (CYP2C9), S- méphénytoïne (CYP2C19), thioridazine (CYP2D6), théophylline et tizanidine (CYP1A2)
• Le sujet qui prend le substrat sensible au transporteur de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) (c.
• Le sujet ayant des antécédents de malignité, autre que le syndrome myélodysplasique (MDS), le néoplasme myéloprolifératif (MPN) ou la LAM peut être éligible après discussion avec le médecin de l'étude. Les diagnostics de carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, de carcinome in situ du col de l'utérus, de carcinome in situ du sein et de cancer de la prostate préalablement traité (T1a/T1b selon la stadification TNM) ne sont pas excluants :
• Participation simultanée à un autre essai clinique thérapeutique
• Refus ou incapacité de suivre les exigences du protocole
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, considère le participant comme un candidat inapte à recevoir le médicament à l'étude Le sujet a une condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, qui expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude.