Enazydenib w leczeniu pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową z mutacją genu IDH2

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzona diagnoza AML z mutacją w IDH2 z nawrotem lub opornością na chemioterapię indukcyjną pierwszego rzutu cytarabiną/antracykliną, brak odpowiedzi na leczenie lub nawrót po co najmniej 2 cyklach leków hipometylujących (azacytydyna, decytabina, sgi-110) lub co najmniej 1 cyklu środek hipomentylujący z wenetoklaksem lub inne terapie celowane

  • Pacjenci zostaną zidentyfikowani i uznani za kwalifikujących się na podstawie identyfikacji mutacji IDH2 zidentyfikowanej w momencie nawrotu choroby przed chemioterapią reindukcyjną lub po 1-2 cyklach chemioterapii indukującej. Każda instytucja przeprowadzi testy przy użyciu swojego standardowego, lokalnego testu zatwierdzonego przez FDA lub zatwierdzonego zgodnie z instytucjonalnym standardem postępowania w przypadku nawrotu choroby.
  • Pierwszy nawrót definiowany jako nieleczony nawrót hematologiczny (zgodnie z kryteriami Międzynarodowej Grupy Roboczej) po jednej linii intensywnego schematu leczenia AML obejmującej co najmniej jeden blok indukcyjny zawierający cytarabinę z całkowitą dawką nie mniejszą niż 700 mg/m2 na cykl i 3 dni antracyklina, która wywołała całkowitą remisję (CR)/całkowitą remisję z niepełną regeneracją hematologiczną (CRi)/całkowitą remisję z niepełną regeneracją płytek krwi (CRp). Pacjenci mogą otrzymać terapię indukcyjną, konsolidującą, transplantacyjną i/lub podtrzymującą przed osiągnięciem pierwszego CR/CRi/CRp
  • Oporny na leczenie indukcyjne definiuje się jako stan, w którym nigdy nie osiągnięto CR, CRi lub CRp (zgodnie z kryteriami Międzynarodowej Grupy Roboczej) po jednej linii intensywnego schematu leczenia AML (dozwolona reindukcja, konsolidacja i/lub przeszczep), w tym co najmniej jednego bloku indukcyjnego zawierającego cytarabinę z całkowita dawka nie mniejsza niż 700 mg/m^2 na cykl i 3 dni antracykliny
• Pacjenci uznani za kwalifikujących się do intensywnej chemioterapii
• Pacjenci otrzymali pierwsze leczenie ratunkowe w ciągu ostatnich 60 dni (od 15 do 60 dnia po ostatniej standardowej terapii ratunkowej opartej na cytarabinie numer [#] 1), u których uzyskano > 50% zmniejszenie odsetka blastów w szpiku kostnym przed leczeniem LUB < 20% komórkowości z dowolnym odsetkiem blastów ORAZ < 5% blastów krwi obwodowej
• Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Odpowiednia czynność wątroby w ciągu 72 godzin od włączenia, zdefiniowana jako:

  o Stężenie bilirubiny całkowitej we krwi ≤ 1,5 x ULN, chyba że bierze się pod uwagę zespół Gilberta (np. mutacja genu w UGT1A1) lub zajęcie narządu białaczkowego, po ocenie przez badacza

• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 3,0 x górna granica normy (GGN) (w ciągu 72 godzin od włączenia)
• Odpowiednia czynność nerek w ciągu 72 godzin od włączenia, zdefiniowana jako stężenie kreatyniny we krwi =< 2,5 x GGN

• Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) mogą wziąć udział, jeśli spełniają następujące warunki:

  • Zgodzić się na praktykowanie prawdziwej abstynencji od stosunków seksualnych lub na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji (np. złożone [zawierające estrogen i progestagen] lub wyłącznie progestagen związane z hamowaniem owulacji, doustne, wstrzykiwane, dopochwowe, plastry lub wszczepiane hormonalne środki antykoncepcyjne; obustronne okluzja; wkładka wewnątrzmaciczna; wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony; lub sterylizacja partnera płci męskiej [pamiętaj, że partner po wazektomii jest wysoce skuteczną metodą kontroli urodzeń, pod warunkiem, że partner jest jedynym partnerem seksualnym uczestnika badania FCBP i że partner po wazektomii otrzymał pomoc medyczną ocena sukcesu chirurgicznego]) podczas badania przesiewowego iw trakcie badania oraz przez 4 miesiące po ostatnim leczeniu w ramach badania (6 miesięcy po ostatniej dawce cytarabiny); I
  • mieć ujemny wynik testu ciążowego na podjednostkę β ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-hCG) w surowicy krwi (czułość co najmniej 25 mIU/ml) podczas badania przesiewowego; I
  • Uzyskiwać ujemny wynik testu ciążowego β hCG z surowicy lub moczu (decyzja badacza zgodnie z lokalnymi przepisami) (czułość co najmniej 25 mIU/ml) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem badanego leczenia w fazie leczenia (należy pamiętać, że przesiewowy test ciążowy z surowicy krwi może być stosowany jako test przed rozpoczęciem badanego leczenia w fazie leczenia, jeśli zostanie przeprowadzony w ciągu 72 godzin).
• Mężczyźni muszą używać prezerwatywy lateksowej podczas wszelkich kontaktów seksualnych z kobietami w wieku rozrodczym
• Gotowość do przestrzegania specyficznych wymagań protokołu
• Klinicznie istotne skutki toksyczne wcześniejszej terapii (z wyjątkiem hydroksymocznika) zmniejszyły się do stopnia =< 1 przed rozpoczęciem badania
• Uczestnik lub przedstawiciel prawny musi zrozumieć badawczy charakter tego badania i podpisać zatwierdzony formularz pisemnej świadomej zgody przez niezależną komisję etyczną/instytucjonalną komisję rewizyjną przed otrzymaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem

Kryteria wyłączenia:

• ostra białaczka promielocytowa (APL)
• Podmiot ma lub podejrzewa się, że ma białaczkę ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Ocena płynu mózgowo-rdzeniowego jest wymagana tylko wtedy, gdy podczas badania przesiewowego podejrzewa się zajęcie OUN przez białaczkę
• Klinicznie czynna lub niestabilna choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) wymagająca leczenia wykluczającego podanie chemioterapii zgodnie z definicją w tym protokole

• Wcześniejsza terapia przeciwbiałaczkowa w okresie 5-krotnie dłuższym niż okres półtrwania innych badanych leków

  • Dozwolone jest wcześniejsze stosowanie hydroksymocznika lub izolowanych dawek cytarabiny w celu złagodzenia (tj. kontroli liczby białych krwinek [WBC]), ale należy je przerwać co najmniej 24 godziny przed włączeniem. Inne środki stosowane wyłącznie w celach paliatywnych mogą być dozwolone w tym okresie po omówieniu z głównym badaczem
• Istniejąca wcześniej choroba wątroby (np. marskość wątroby, przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, stwardniające zapalenie dróg żółciowych)
• Wiadomo, że pacjent jest seropozytywny lub czynnie zakażony ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)
• Pacjent ma aktywną, niekontrolowaną ogólnoustrojową infekcję grzybiczą, bakteryjną lub wirusową (zdefiniowaną jako utrzymujące się oznaki/objawy związane z infekcją bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków, terapii przeciwwirusowej i/lub innego leczenia)
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Osoby w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji
• pacjent ma istotną czynną chorobę serca w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym zastoinową niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA); ostry zespół wieńcowy (ACS); i/lub udar; lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 40% na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub badania wielobramkowego (MUGA) uzyskanego w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Uczestnik ze współistniejącymi ciężkimi i/lub niekontrolowanymi schorzeniami medycznymi lub psychiatrycznymi, które w opinii badacza mogą utrudniać udział w badaniu lub ocenę bezpieczeństwa i/lub skuteczności
• U podmiotu występują bezpośrednio zagrażające życiu, poważne powikłania białaczki, takie jak niekontrolowane krwawienie, zapalenie płuc z niedotlenieniem lub wstrząsem i/lub rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe
• Wiadomo, że pacjent cierpi na dysfagię, zespół krótkiego jelita, gastroparezę lub inne stany, które ograniczają przyjmowanie lub wchłanianie z przewodu pokarmowego leków podawanych doustnie
• Pacjenci mają niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi [BP] > 180 mmHg lub rozkurczowe BP > 90 mmHg)
• Pacjent znał (lub podejrzewał, że ma) nadwrażliwość na którykolwiek ze składników badanego leku
• Pacjent ma skorygowany odstęp QT (QTc) (tj. poprawkę Fridericia [QTcF]) >= 450 ms lub inne czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QT lub zdarzeń arytmii (np. niewydolność serca, hipokaliemia, zespół długiego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym) na pokazie
• Uczestnik przyjmuje następujące wrażliwe leki będące substratami CYP, które mają wąski zakres terapeutyczny, są wyłączone z badania, chyba że pacjent może zostać przeniesiony na inne leki na co najmniej 5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania: fenytoina (CYP2C9), S- mefenytoina (CYP2C19), tiorydazyna (CYP2D6), teofilina i tyzanidyna (CYP1A2)
• Osobnik, który przyjmuje substrat wrażliwy na transporter białka oporności raka piersi (BCRP) (tj. rozuwastatynę) powinien zostać wykluczony z badania, chyba że pacjentkę można zmienić na inne leki na co najmniej 5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Uczestnik, u którego w przeszłości występował nowotwór inny niż zespół mielodysplastyczny (MDS), nowotwór mieloproliferacyjny (MPN) lub AML, może się kwalifikować po omówieniu tego z lekarzem prowadzącym badanie. Rozpoznanie raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ szyjki macicy, raka in situ piersi i wcześniej leczonego raka gruczołu krokowego (T1a/T1b według stopnia zaawansowania TNM) nie wyklucza:
• Jednoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym
• Niechęć lub niezdolność do przestrzegania wymagań protokołu
• Każdy stan, który w opinii badacza czyni uczestnika nieodpowiednim kandydatem do otrzymania badanego leku. Uczestnik ma jakikolwiek stan, w tym obecność nieprawidłowości laboratoryjnych, które narażają uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby on uczestniczyć w badaniu.