Enasidenib v léčbě pacientů s recidivující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií s mutací genu IDH2

Kritéria pro zařazení:

• Potvrzená diagnóza AML nesoucí mutaci v IDH2 relabující nebo refrakterní na indukční chemoterapii první linie cytarabinem/anthracykliny, nereagovala nebo relabovala po nejméně 2 cyklech hypomethylační látky (azacitidin, decitabin, sgi-110) nebo alespoň 1 cyklu hypomentylační činidlo s venetoklaxem nebo jinou cílenou terapií

  • Pacienti budou identifikováni a považováni za způsobilé na základě identifikace mutace IDH2 identifikované buď v době relapsu onemocnění před reindukční chemoterapií nebo po 1-2 cyklech indukce chemoterapie. Každá instituce bude testovat pomocí svého standardního místního testu schváleného nebo schváleného FDA podle institucionálního standardního postupu péče o relaps onemocnění.
  • První relaps definovaný jako neléčený hematologický relaps (podle kritérií International Working Group) po jedné linii intenzivního režimu pro AML zahrnujícího alespoň jeden indukční blok obsahující cytarabin s celkovou dávkou ne nižší než 700 mg/m^2 na cyklus a 3 dny léčby antracyklin, který vyvolal kompletní remisi (CR)/kompletní remisi s neúplným hematologickým zotavením (CRi)/kompletní remisi s neúplným obnovením krevních destiček (CRp). Subjektům je umožněno podstoupit indukční, konsolidační, transplantační a/nebo udržovací terapii před dosažením jejich prvního CR/CRi/CRp
  • Refrakterní na indukční terapii je definováno jako nikdy nedosažení CR, CRi nebo CRp (podle kritérií International Working Group) po jedné linii intenzivního režimu pro AML (reindukce, konsolidace a/nebo transplantace povoleny) zahrnující alespoň jeden indukční blok obsahující cytarabin s celková dávka ne méně než 700 mg/m^2 na cyklus a 3 dny antracyklinu
• Subjekty považované za vhodné pro intenzivní chemoterapii
• Subjekty podstoupily první záchranu během posledních 60 dnů (15. až 60. den po poslední standardní záchranné terapii založené na cytarabinu číslo [#] 1), u kterých bylo dosaženo buď > 50% snížení procenta blastů z kostní dřeně před léčbou NEBO < 20 % celularity s jakýmkoli procentem blastů A < 5 % blastů v periferní krvi
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Přiměřená funkce jater do 72 hodin od zařazení, definovaná jako:

  o Celkový bilirubin v krvi ≤ 1,5 x ULN, pokud to není zvažováno v důsledku Gilbertova syndromu (např. genová mutace v UGT1A1) nebo postižení leukemických orgánů, po přezkoumání zkoušejícím

• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 3,0 x horní hranice normy (ULN) (do 72 hodin od zařazení)
• Přiměřená funkce ledvin do 72 hodin od zařazení, definovaná jako kreatinin v krvi = < 2,5 x ULN

• Ženy ve fertilním věku (FCBP) se mohou zúčastnit, pokud splní následující podmínky:

  • Souhlasíte s tím, že budete praktikovat skutečnou abstinenci od pohlavního styku nebo budete používat vysoce účinné antikoncepční metody (např. kombinované [obsahující estrogen a progestogen] nebo pouze gestagen spojené s inhibicí ovulace, perorální, injekční, intravaginální, náplasti nebo implantabilní hormonální antikoncepce; bilaterální tubární okluze; nitroděložní tělísko; nitroděložní systém uvolňující hormony; nebo sterilizace mužského partnera [povšimněte si, že partner po vasektomii je vysoce účinná metoda kontroly porodnosti za předpokladu, že partner je jediným sexuálním partnerem účastníka studie FCBP a že partner po vasektomii podstoupil lékařskou pomoc hodnocení chirurgického úspěchu]) při screeningu a během studie a po dobu 4 měsíců po poslední léčbě ve studii (6 měsíců po poslední dávce cytarabinu); a
  • mít při screeningu negativní β-podjednotku lidského choriového gonadotropinu (β-hCG) v séru (citlivost alespoň 25 mIU/ml); a
  • mít negativní sérum nebo moč (podle zvážení zkoušejícího podle místních předpisů) β hCG těhotenský test (citlivost alespoň 25 mIU/ml) do 72 hodin před zahájením studijní léčby ve fázi léčby (všimněte si, že screeningový těhotenský test ze sérové ​​krve může být použit jako test před zahájením studijní léčby ve fázi léčby, pokud je proveden v časovém rámci 72 hodin).
• Muži musí používat latexový kondom při jakémkoli sexuálním kontaktu se ženami ve fertilním věku
• Ochota dodržovat specifické požadavky protokolu
• Klinicky významné toxické účinky předchozí terapie (kromě hydroxymočoviny) ustoupily do stupně =< 1 před začátkem studie
• Účastník nebo zákonný zástupce musí rozumět vyšetřovací povaze této studie a podepsat písemný informovaný souhlas schválený nezávislou etickou komisí/instituční revizní radou, než obdrží jakýkoli postup související se studií.

Kritéria vyloučení:

• Akutní promyelocytární leukémie (APL)
• Subjekt má nebo je podezření, že má leukémii centrálního nervového systému (CNS). Vyšetření mozkomíšního moku je nutné pouze při podezření na postižení CNS leukémií během screeningu
• Klinicky aktivní nebo nestabilní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) vyžadující léčbu, která vylučuje podávání chemoterapie, jak je definováno v tomto protokolu

• Předchozí antileukemická léčba v rámci 5násobku poločasu u jiných zkoumaných látek

  • Předchozí použití hydroxymočoviny nebo izolovaných dávek cytarabinu pro paliaci (tj. kontrola bílého krevního obrazu [WBC]) je povoleno, ale mělo by být přerušeno alespoň 24 hodin před zařazením. Během tohoto období mohou být po projednání s hlavním zkoušejícím povolena další činidla používaná výhradně s paliativním záměrem
• Preexistující onemocnění jater (např. cirhóza, chronická hepatitida B nebo C, nealkoholická steatohepatitida, sklerotizující cholangitida)
• Subjekt je známý séropozitivní nebo aktivní infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV)
• Subjekt má aktivní nekontrolovanou systémovou plísňovou, bakteriální nebo virovou infekci (definovanou jako přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí bez zlepšení navzdory vhodným antibiotikům, antivirové terapii a/nebo jiné léčbě)
• Účastnice těhotné nebo kojící ženy
• Subjekty ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat vhodnou antikoncepci
• Subjekt má významné aktivní srdeční onemocnění během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, včetně městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA); akutní koronární syndrom (ACS); a/nebo mrtvice; nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA) získaného během 28 dnů před zahájením studijní léčby
• Subjekt se souběžnými závažnými a/nebo nekontrolovanými zdravotními nebo psychiatrickými stavy, které podle názoru zkoušejícího mohou narušit účast ve studii nebo hodnocení bezpečnosti a/nebo účinnosti
• Subjekt má bezprostředně život ohrožující závažné komplikace leukémie, jako je nekontrolované krvácení, pneumonie s hypoxií nebo šokem a/nebo diseminovaná intravaskulární koagulace
• Je známo, že subjekt má dysfagii, syndrom krátkého střeva, gastroparézu nebo jiné stavy, které omezují požití nebo gastrointestinální absorpci léků podávaných perorálně
• Subjekty mají nekontrolovanou hypertenzi (systolický krevní tlak [TK] > 180 mmHg nebo diastolický TK > 90 mmHg)
• U subjektu je známa (nebo existuje podezření, že má) přecitlivělost na kteroukoli ze složek studijní léčby
• Subjekt má opravený QT (QTc) interval (tj. Fridericiova korekce [QTcF]) >= 450 ms nebo jiné faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT nebo arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu) při screeningu
• Subjekt užívá následující citlivé léky substrátu CYP, které mají úzké terapeutické rozmezí, jsou ze studie vyloučeny, pokud subjekt nemůže být převeden na jiné léky alespoň 5 poločasů před zahájením studijní léčby: fenytoin (CYP2C9), S- mefenytoin (CYP2C19), thioridazin (CYP2D6), theofylin a tizanidin (CYP1A2)
• Subjekt, který užívá substrát citlivý na transportér proteinu rakoviny prsu (BCRP) (tj. rosuvastatin), by měl být ze studie vyloučen, pokud jej nelze převést na jinou medikaci alespoň 5 poločasů před zahájením studijní léčby
• Subjekt s předchozí anamnézou malignity, jiné než myelodysplastický syndrom (MDS), myeloproliferativní novotvar (MPN) nebo AML, může být vhodný po diskusi s lékařem studie. Diagnózy bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu in situ děložního čípku, karcinomu in situ prsu a dříve léčeného karcinomu prostaty (T1a/T1b podle stagingu TNM) nejsou vyloučeny:
• Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii
• Neochota nebo neschopnost dodržovat požadavky protokolu
• Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího považuje účastníka za nevhodného kandidáta pro příjem studijního léku Subjekt má jakýkoli stav včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, které vystavují subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se studie účastnil.