Enasidenib til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær akut myeloid leukæmi med en IDH2-genmutation

Inklusionskriterier:

• Bekræftet diagnose af AML, der huser en mutation i IDH2 tilbagefaldende eller refraktær over for førstelinje cytarabin/anthracyclin induktionskemoterapi, reagerede ikke på eller recidiverede efter mindst 2 cyklusser af hypomethyleringsmiddel (azacitidin, decitabin, sgi-110) eller mindst 1 cyklus hypomentylerende middel med venetoclax eller andre målrettede terapier

  • Patienter vil blive identificeret og anset for kvalificerede baseret på identifikation af en IDH2-mutation identificeret enten på tidspunktet for sygdomstilbagefaldet før re-induktionskemoterapi eller efter 1-2 cyklusser af kemoterapiinduktion. Hver institution vil teste ved hjælp af deres standard lokale FDA-godkendte eller godkendte assay i henhold til den institutionelle standard for pleje for recidiverende sygdom.
  • Første tilbagefald defineret som ubehandlet hæmatologisk tilbagefald (i henhold til International Working Groups kriterier) efter én linje med intensivt regime for AML, inklusive mindst én cytarabinholdig induktionsblok med en samlet dosis på ikke mindre end 700 mg/m^2 pr. cyklus og 3 dage med et antracyklin, der inducerede en fuldstændig remission (CR)/komplet remission med ufuldstændig hæmatologisk restitution (CRi)/komplet remission med ufuldstændig blodpladegendannelse (CRp). Forsøgspersoner får lov til at modtage induktion, konsolidering, transplantation og/eller vedligeholdelsesterapi, før de opnår deres første CR/CRi/CRp
  • Refraktær over for induktionsterapi er defineret som aldrig opnåelse af CR, CRi eller CRp (i henhold til International Working Groups kriterier) efter én linje med intensivt regime for AML (reduktion, konsolidering og/eller transplantation tilladt) inklusive mindst én cytarabinholdig induktionsblok med en total dosis ikke mindre end 700 mg/m^2 pr. cyklus og 3 dage af en antracyklin
• Forsøgspersoner anses for at være berettiget til intensiv kemoterapi
• Forsøgspersoner havde modtaget en første bjærgning inden for de sidste 60 dage (dag 15 til 60 efter den seneste cytarabin-baserede standard salvage nummer [#] 1 terapi), som opnåede enten > 50 % reduktion i blastprocenten fra knoglemarven før behandling ELLER < 20 % cellularitet med enhver blastprocent OG < 5 % perifere blodblaster
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på =< 2

• Tilstrækkelig leverfunktion inden for 72 timer efter tilmelding, defineret som:

  o Totalt blodbilirubin ≤ 1,5 x ULN, medmindre det overvejes på grund af Gilberts syndrom (f.eks. en genmutation i UGT1A1) eller involvering af leukæmiorganer, efter undersøgelse af investigator

• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 3,0 x øvre normalgrænse (ULN) (inden for 72 timer efter tilmelding)
• Tilstrækkelig nyrefunktion inden for 72 timer efter tilmelding, defineret som blodkreatinin =< 2,5 x ULN

• Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) kan deltage, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

  • Accepter at praktisere ægte afholdenhed fra samleje eller at bruge yderst effektive svangerskabsforebyggende metoder (f.eks. kombineret [indeholdende østrogen og gestagen] eller kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning, oral, injicerbar, intravaginal, plaster eller implanterbar hormonprævention; bilateral tubal okklusion; intrauterin enhed; intrauterint hormonfrigørende system; eller mandlig partnersterilisering [bemærk, at vasektomiseret partner er en yderst effektiv præventionsmetode, forudsat at partneren er den eneste seksuelle partner for FCBP-forsøgsdeltageren, og at den vasektomerede partner har modtaget medicinsk vurdering af den kirurgiske succes]) ved screening og under hele undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling (6 måneder efter den sidste dosis cytarabin); og
  • Har en negativ serumblod β-underenhed af humant choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest (følsomhed på mindst 25 mIU/ml) ved screening; og
  • Har en negativ serum eller urin (undersøgerens skøn i henhold til lokale regler) β hCG graviditetstest (følsomhed på mindst 25 mIU/ml) inden for 72 timer før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen i behandlingsfasen (bemærk, at screeningsserumblodsgraviditetstesten kan bruges som test før start af undersøgelsesbehandling i behandlingsfasen, hvis den udføres inden for 72 timers tidsramme).
• Mænd skal bruge latexkondom under enhver seksuel kontakt med kvinder i den fødedygtige alder
• Villig til at overholde protokolspecifikke krav
• Klinisk signifikante toksiske virkninger af tidligere behandling (undtagen hydroxyurinstof) forsvandt til grad =< 1 før studiestart
• Deltageren eller den juridiske repræsentant skal forstå undersøgelsens karakter af denne undersøgelse og underskrive en uafhængig etisk komité/institutionel vurderingsudvalg godkendt skriftligt informeret samtykkeformular, før de modtager en undersøgelsesrelateret procedure

Ekskluderingskriterier:

• Akut promyelocytisk leukæmi (APL)
• Personen har eller er mistænkt for at have leukæmi i centralnervesystemet (CNS). Evaluering af cerebrospinalvæske er kun påkrævet, hvis der er mistanke om CNS-involvering af leukæmi under screening
• Klinisk aktiv eller ustabil graft-versus-host-sygdom (GVHD), der kræver behandling, der udelukker administration af kemoterapi som defineret i denne protokol

• Forudgående anti-leukæmibehandling inden for 5 gange halveringstiden for andre forsøgsmidler

  • Forudgående brug af hydroxyurinstof eller isolerede doser af cytarabin til palliation (dvs. kontrol af hvidt blodtal [WBC]) er tilladt, men bør seponeres mindst 24 timer før indskrivning. Andre midler, der udelukkende anvendes med palliative hensigter, kan tillades i denne periode efter drøftelse med hovedinspektøren
• Eksisterende leversygdom (f. skrumpelever, kronisk hepatitis B eller C, ikke-alkoholisk steatohepatitis, skleroserende cholangitis)
• Personen er kendt seropositiv eller aktiv infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller aktiv infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)
• Forsøgspersonen har aktiv ukontrolleret systemisk svampe-, bakteriel eller viral infektion (defineret som vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende antibiotika, antiviral terapi og/eller anden behandling)
• Gravide eller ammende kvindelige deltagere
• Forsøgspersoner i den fødedygtige alder er ikke villige til at bruge tilstrækkelig prævention
• Forsøgspersonen har betydelig aktiv hjertesygdom inden for 6 måneder før starten af ​​studiebehandlingen, inklusive New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt; akut koronarsyndrom (ACS); og/eller slagtilfælde; eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) scanning opnået inden for 28 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgsperson med samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske eller psykiatriske tilstande, som efter investigators mening kan forringe deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af sikkerhed og/eller effekt
• Forsøgsperson har umiddelbart livstruende, alvorlige komplikationer af leukæmi såsom ukontrolleret blødning, lungebetændelse med hypoxi eller shock og/eller dissemineret intravaskulær koagulation
• Personen er kendt for at have dysfagi, kort tarmsyndrom, gastroparese eller andre tilstande, der begrænser indtagelsen eller gastrointestinal absorption af lægemidler administreret oralt
• Forsøgspersoner har ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk [BP] > 180 mmHg eller diastolisk blodtryk > 90 mmHg)
• Forsøgspersonen har kendt (eller mistænkt for at have) overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen har korrigeret QT (QTc)-interval (dvs. Fridericias korrektion [QTcF]) >= 450 ms eller andre faktorer, der øger risikoen for QT-forlængelse eller arytmiske hændelser (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-intervalsyndrom) ved fremvisning
• Forsøgspersonen tager følgende følsomme CYP-substratmedicin, der har et snævert terapeutisk område, er udelukket fra undersøgelsen, medmindre forsøgspersonen kan overføres til anden medicin mindst 5 halveringstider før starten af ​​studiebehandlingen: phenytoin (CYP2C9), S- mephenytoin (CYP2C19), thioridazin (CYP2D6), theophyllin og tizanidin (CYP1A2)
• Forsøgsperson, der tager det transporterfølsomme substrat for brystkræftresistensprotein (BCRP) (dvs. rosuvastatin), bør udelukkes fra undersøgelsen, medmindre forsøgspersonen kan overføres til anden medicin mindst 5 halveringstider før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen
• Personer med tidligere malignitet i anamnesen, andet end myelodysplastisk syndrom (MDS), myeloproliferativ neoplasma (MPN) eller AML kan være berettiget efter drøftelse med undersøgelseslægen. Diagnoser af basal- eller pladecellecarcinom i huden, carcinom in situ i livmoderhalsen, carcinom in situ i brystet og tidligere behandlet prostatacancer (T1a/T1b ved TNM-stadieinddeling) er ikke udelukkende:
• Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg
• Uvillig eller ude af stand til at følge protokolkrav
• Enhver tilstand, som efter investigators mening anser deltageren for at være en uegnet kandidat til at modtage forsøgslægemidlet. Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand, herunder tilstedeværelsen af ​​laboratorieabnormiteter, som sætter forsøgspersonen i en uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen.