Geeniterapia miespotilaille, joilla on Danonin tauti (DD) käyttäen RP-A501:tä; AAV9.LAMP2B

Pääkriteerit sisällyttämiselle:

Tutkimukseen otetaan mukaan aikuisia ja lapsia miehiä, joilla on vahvistettu DD-diagnoosi. Potilaat voivat olla mitä tahansa rotua tai etnistä alkuperää. Potilaiden ja/tai pätevien huoltajien vanhempien on annettava tietoon perustuva kirjallinen suostumus ja täytettävä kaikki myöhemmin yksityiskohtaiset ilmoittautumiskriteerit voidakseen osallistua.

1. DD-diagnoosi vahvistetuilla LAMP2-mutaatioilla.
2. Sydämen toimintahäiriö, joka on dokumentoitu vähintään yhdellä poikkeavalla löydöllä EKG:ssä, kaikututkimuksessa, gadoliinilla tehostetussa sydämen magneettikuvauksessa (MRI) tai sähköfysiologisessa tutkimuksessa.
3. Ikä ≥15 vuotta kohortteissa 1 ja 2; 8-14 vuotta kohorteilla 1A.
4. Mies sukupuoli.
5. New York Heart Associationin (NYHA) luokka II tai III.
6. Riittävä hematologinen toiminta hemoglobiinin, absoluuttisen neutrofiilimäärän (ANC) ja verihiutaleiden määrän ≥ normaalin alarajan (LLN) perusteella.

7. Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti:

   1. AST ja ALT ≤ 10,0 × ULN tai GGT ≤ 2,0 × ULN (transaminaasiarvojen nousun DD:ssä katsotaan laajalti johtuvan lihasvauriosta; tästä syystä transaminaasien suhteellisen korkea yläraja ja GGT-tason huomioon ottaminen sekä muiden maksan kelpoisuusmerkkien läsnäolo bilirubiini ja PT/INR).
   2. Seerumin bilirubiini ≤ 1,2 × ULN (eli asteen ≤ 1 bilirubiinin nousu).
   3. PT/INR ≤1,2 × ULN (jos antikoagulaatiota ei ole).
   4. Kirroosin tai muiden tulehduksen merkkien puuttuminen maksan ultraäänitutkimuksessa
8. Riittävä munuaisten toiminta määritellään kreatiniiniarvolla ≤ ULN.
9. Kyky antaa tietoon perustuva suostumus (aikuisille potilaille ja lapsipotilaiden vanhemmille/laillisille huoltajille) ja suostumus (15–17-vuotiaille potilaille).
10. Kyky noudattaa tutkimusmenettelyjä, mukaan lukien tutkimusterapia ja seuranta-arvioinnit.
11. Pystyy kävelemään yli 150 metriä ilman apua 6MWT:n aikana.
12. Potilas on saanut Taudinvalvontakeskusten suositteleman meningokokkirokotuksen iän ja terveydentilan mukaisesti (rokotus tulee tehdä vähintään 6 viikkoa ennen IP-antoa).

Tärkeimmät poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, eivät ole oikeutettuja tutkimukseen:

1. I.V. hoito positiivisilla inotroopeilla, verisuonia laajentavilla aineilla tai diureeteilla 30 päivän aikana ennen ilmoittautumista (eli potilaan on oltava vakaa suun kautta annettavan lääkehoidon aikana).
2. Aikaisempi sydämensiirto tai muun elimen (keuhkojen, maksan, muun) siirto.
3. Aiempi sydänleikkaus ja/tai perkutaaninen sydäninterventio arteriotromboottisten komplikaatioiden vuoksi tai läppäplastia.
4. Vasemman kammioavusteisen laitteen (LVAD) olemassaolo tai vaatimus.
5. Aiemmin sydämensisäinen tromboosi tai arteriotromboembolisia tapahtumia, mukaan lukien aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA).
6. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF)
7. Aiemmin seuraavat arteriotromboemboliset komplikaatiot: sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris.
8. Merkittävä (suurempi kuin kohtalainen) läppästenoosi tai regurgitaatio sydämen kaikukuvauksessa.
9. Vaatii koneellisen ilmanvaihdon.
10. Anti-AAV9 neutraloiva vasta-ainetiitteri > 1:40.
11. Samanaikainen ilmoittautuminen mihin tahansa muuhun kliiniseen tutkimukseen, jossa käytetään tutkimusainetta CHF:n tai kardiomyopatian hoitoon.
12. Aktiivinen hepatiitti B- tai C-infektio (mukaan lukien potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg), hepatiitti B e -antigeeni (HBeAg), hepatiitti B -ydinvasta-aine (HBcAb) tai havaittavissa oleva hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) viruskuorma). Potilaat, joilla on aiempi, riittävästi parantunut HBV tai HCV, ovat kelvollisia.
13. Merkittävät sairaudet, mukaan lukien dokumentoitu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, aktiivinen virus- tai muu hepatiitti, huonosti hallittu verenpainetauti tai diabetes, huonosti hallinnassa oleva sydämen rytmihäiriö tai hallitsematon virus-, bakteeri- tai sieni-infektio.
14. Mikä tahansa samanaikainen lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan tekee potilaan tutkimukseen osallistumiskelvottomaksi tai jonka riski on suurempi kuin hyväksyttävä riski osallistua tutkimukseen.
15. Aktiivinen hematologinen tai kiinteän elimen pahanlaatuinen kasvain, ei sisällä ei-melanooma-ihosyöpää tai muuta karsinoomaa in situ. Potilaat, joilla on aiemmin leikattu kiinteän elimen pahanlaatuisia kasvaimia tai lopullisesti hoidettuja hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, voivat olla kelvollisia, jos aktiivisesta pahanlaatuisuudesta ei ole todettu viimeisen kolmen vuoden aikana.
16. Kaikki sirolimuusin käytön vasta-aiheet, mukaan lukien yliherkkyys sirolimuusille tai HC-60:lle (polyoksyyli 60 -hydrattu risiiniöljy).
17. Aktiivinen tai piilevä tuberkuloosi.