Genová terapie pro mužské pacienty s Danonovou nemocí (DD) pomocí RP-A501; AAV9.LAMP2B

Hlavní kritéria pro zařazení:

Do studie budou zařazeni dospělí a dětští muži s potvrzenou diagnózou DD. Pacienti mohou být jakékoli rasy nebo etnického původu. Aby byli způsobilí k účasti, musí pacienti a/nebo kompetentní opatrovníci poskytnout informovaný písemný souhlas a splnit všechna níže podrobně uvedená kritéria pro zápis.

1. Diagnóza DD s jakoukoli potvrzenou mutací LAMP2.
2. Srdeční postižení, jak je dokumentováno alespoň jedním abnormálním nálezem na elektrokardiogramu (EKG), echokardiogramu, zobrazování srdeční magnetickou rezonancí zesílenou gadoliniem (MRI) nebo elektrofyziologické studii.
3. Věk ≥15 let pro kohorty 1 a 2; 8-14 let pro kohorty 1A.
4. Mužské pohlaví.
5. New York Heart Association (NYHA) třída II nebo III.
6. Adekvátní hematologická funkce definovaná jako hemoglobin, absolutní počet neutrofilů (ANC) a počet krevních destiček ≥ dolní hranice normy (LLN).

7. Přiměřená funkce jater, jak je definována:

   1. AST a ALT ≤ 10,0 × ULN nebo GGT ≤ 2,0 × ULN (zvýšení transamináz u DD se ve velké míře považuje za následek svalového poranění; proto je relativně vysoká horní hranice pro transaminázy a zvážení hladiny GGT a přítomnost dalších markerů vhodnosti pro jaterní bilirubin a PT/INR).
   2. Sérový bilirubin ≤ 1,2 × ULN (tj. stupeň ≤ 1 zvýšení bilirubinu).
   3. PT/INR ≤1,2×ULN (při absenci antikoagulace).
   4. Absence cirhózy nebo jiných známek zánětu na ultrazvuku jater
8. Přiměřená funkce ledvin definovaná jako kreatinin ≤ ULN.
9. Schopnost poskytnout informovaný souhlas (pro dospělé pacienty a rodiče/zákonné zástupce dětských pacientů) a souhlas (pro pacienty ve věku 15-17 let).
10. Schopnost dodržovat studijní postupy včetně výzkumné terapie a následných hodnocení.
11. Během 6MWT je schopen bez pomoci ujít > 150 metrů.
12. Pacientka byla očkována proti meningokokům doporučeným Centrem pro kontrolu nemocí podle věku a zdravotního stavu (vakcinace musí být provedena minimálně 6 týdnů před IP aplikací).

Hlavní kritéria vyloučení:

Pacienti splňující kterékoli z následujících kritérií nejsou způsobilí k účasti ve studii:

1. I.V. terapie pozitivními inotropy, vazodilatátory nebo diuretiky během 30 dnů před zařazením do studie (tj. pacient musí být stabilní na perorální léčbě).
2. Předchozí transplantace srdce nebo předchozí transplantace jiného orgánu (plíce, játra, jiné).
3. Předchozí operace srdce a/nebo perkutánní srdeční intervence pro arteriotrombotické komplikace nebo valvuloplastika.
4. Přítomnost nebo požadavek zařízení s podporou levé komory (LVAD).
5. Anamnéza intrakardiální trombózy nebo arteriotromboembolických příhod včetně cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA).
6. Ejekční frakce levé komory (LVEF)
7. Anamnéza následujících předchozích arteriotromboembolických komplikací: infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris.
8. Významná (větší než střední) chlopenní stenóza nebo regurgitace na echokardiogramu.
9. Vyžaduje mechanické větrání.
10. Titr neutralizačních protilátek anti-AAV9 >1:40.
11. Současné zařazení do jakéhokoli jiného klinického hodnocení zahrnujícího použití hodnoceného činidla pro léčbu CHF nebo kardiomyopatie.
12. Aktivní infekce hepatitidy B nebo C (včetně pacientů s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg), antigenem hepatitidy Be (HBeAg), jádrovou protilátkou proti hepatitidě B (HBcAb) nebo detekovatelným virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) virová nálož). Pacienti s předchozí adekvátně vyřešenou HBV nebo HCV jsou způsobilí.
13. Významné zdravotní stavy včetně zdokumentované infekce virem lidské imunodeficience (HIV), aktivní virové nebo jiné hepatitidy, špatně kontrolované hypertenze nebo cukrovky, špatně kontrolované srdeční arytmie nebo nekontrolované virové, bakteriální nebo plísňové infekce.
14. Jakýkoli doprovodný zdravotní nebo psychiatrický stav, který podle názoru zkoušejícího činí pacienta nezpůsobilým pro účast ve studii nebo s vyšším než přijatelným rizikem účasti ve studii.
15. Aktivní hematologická nebo solidní orgánová malignita, kromě nemelanomové rakoviny kůže nebo jiného karcinomu in situ. Pacienti s dříve resekovanými malignitami solidních orgánů nebo definitivně léčenými hematologickými malignitami mohou být vhodní, pokud se během předchozích 3 let neprokázala aktivní malignita.
16. Jakákoli kontraindikace použití sirolimu, která zahrnuje přecitlivělost na sirolimus nebo HC-60 (polyoxyl 60 hydrogenovaný ricinový olej).
17. Aktivní nebo latentní tuberkulóza.