Genterapi for mannlige pasienter med Danon-sykdom (DD) ved bruk av RP-A501; AAV9.LAMP2B

Hovedkriterier for inkludering:

Studien vil inkludere voksne og pediatriske menn med en bekreftet diagnose DD. Pasienter kan være av enhver rase eller etnisitet. Pasienter og/eller kompetente omsorgsforeldre må gi informert skriftlig samtykke og oppfylle alle påmeldingskriteriene som beskrevet senere for å være kvalifisert til å delta.

1. DD-diagnose med eventuelle bekreftede LAMP2-mutasjoner.
2. Hjerteinvolvering som dokumentert av minst ett unormalt funn på elektrokardiogram (EKG), ekkokardiogram, gadolinium-forsterket hjertemagnetisk resonanstomografi (MRI) eller elektrofysiologisk studie.
3. Alder ≥15 år for kohorter 1 og 2; 8-14 år for kull 1A.
4. Mannlig kjønn.
5. New York Heart Association (NYHA) klasse II eller III.
6. Tilstrekkelig hematologisk funksjon som definert av hemoglobin, absolutt nøytrofiltall (ANC) og antall blodplater ≥ nedre normalgrense (LLN).

7. Tilstrekkelig leverfunksjon som definert av:

   1. AST og ALT ≤10,0×ULN eller GGT ≤2,0×ULN (transaminaseøkninger i DD anses i stor grad å skyldes muskelskade; derav den relativt høye øvre grensen for transaminaser og vurdering av GGT-nivå, og tilstedeværelsen av ytterligere hepatiske kvalifikasjonsmarkører for bilirubin og PT/INR).
   2. Serumbilirubin ≤1,2×ULN (dvs., grad ≤1 bilirubinøkning).
   3. PT/INR ≤1,2×ULN (i fravær av antikoagulasjon).
   4. Fravær av skrumplever eller andre tegn på betennelse på leverultralyd
8. Tilstrekkelig nyrefunksjon som definert av kreatinin ≤ULN.
9. Evne til å gi informert samtykke (for voksne pasienter og foreldre/foresatte for pediatriske pasienter) og samtykke (for pasienter i alderen 15-17).
10. Evne til å følge studieprosedyrer inkludert undersøkelsesterapi og oppfølgingsevalueringer.
11. Kan gå >150 meter uten hjelp under 6MWT.
12. Pasienten har mottatt meningokokkvaksinasjon anbefalt av Centers for Disease Control som passer for alder og helsetilstand (vaksinasjon må utføres minst 6 uker før IP-administrasjon).

Hovedkriterier for ekskludering:

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier er ikke kvalifisert for studiedeltakelse:

1. I.V. behandling med positive inotroper, vasodilatorer eller diuretika innen 30 dager før innmelding (dvs. pasienten må være stabil på oral medisinsk behandling).
2. Tidligere hjertetransplantasjon eller tidligere transplantasjon av andre organer (lunge, lever, annet).
3. Tidligere hjertekirurgi og/eller perkutan hjerteintervensjon for arteriotrombotiske komplikasjoner, eller valvuloplastikk.
4. Tilstedeværelse eller krav om en venstreventrikulær assistert enhet (LVAD).
5. Anamnese med intrakardiell trombose eller arteriotromboemboliske hendelser inkludert slag eller forbigående iskemisk angrep (TIA).
6. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF)
7. Anamnese med følgende tidligere arteriotromboemboliske komplikasjoner: hjerteinfarkt eller ustabil angina.
8. Signifikant (større enn moderat) valvulær stenose eller oppstøt på ekkokardiogram.
9. Krever mekanisk ventilasjon.
10. Anti-AAV9 nøytraliserende antistofftiter >1:40.
11. Samtidig innrullering i enhver annen klinisk undersøkelse som involverer bruk av et undersøkelsesmiddel for behandling av CHF eller kardiomyopati.
12. Aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon (inkludert pasienter med positivt hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), hepatitt B e-antigen (HBeAg), hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb), eller påvisbart hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) viral belastning). Pasienter med tidligere, tilstrekkelig løst HBV eller HCV er kvalifisert.
13. Betydelige medisinske tilstander inkludert dokumentert infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), aktiv viral eller annen hepatitt, dårlig kontrollert hypertensjon eller diabetes, dårlig kontrollert hjertearytmi eller ukontrollert viral, bakteriell eller soppinfeksjon.
14. Enhver samtidig medisinsk eller psykiatrisk tilstand som etter etterforskerens oppfatning gjør pasienten uegnet til studiedeltakelse eller med høyere risiko enn akseptabel for studiedeltakelse.
15. Aktiv hematologisk eller solid organmalignitet, ikke inkludert ikke-melanom hudkreft eller annet karsinom in situ. Pasienter med tidligere resekerte maligniteter i solide organer eller endelig behandlede hematologiske maligniteter kan være kvalifisert dersom det ikke har vært bevis på aktiv malignitet i løpet av de siste 3 årene.
16. Enhver kontraindikasjon for bruk av sirolimus som inkluderer overfølsomhet overfor sirolimus eller HC-60 (polyoksyl 60 hydrogenert ricinusolje).
17. Aktiv eller latent tuberkulose.