Genterapi för manliga patienter med Danons sjukdom (DD) med RP-A501; AAV9.LAMP2B

Huvudkriterier för inkludering:

Studien kommer att registrera vuxna och pediatriska män med en bekräftad diagnos av DD. Patienter kan vara av vilken ras eller etnicitet som helst. Patienter och/eller behöriga vårdnadshavare måste ge informerat skriftligt samtycke och uppfylla alla registreringskriterier som beskrivs i detalj senare för att vara berättigade att delta.

1. DD-diagnos med eventuella bekräftade LAMP2-mutationer.
2. Hjärtpåverkan som dokumenterats av minst ett onormalt fynd på elektrokardiogram (EKG), ekokardiogram, gadoliniumförstärkt hjärtmagnetisk resonanstomografi (MRT) eller elektrofysiologisk studie.
3. Ålder ≥15 år för kohorter 1 och 2; 8-14 år för årskull 1A.
4. Manligt kön.
5. New York Heart Association (NYHA) klass II eller III.
6. Adekvat hematologisk funktion som definieras av hemoglobin, absolut antal neutrofiler (ANC) och antal blodplättar ≥ nedre normalgräns (LLN).

7. Adekvat leverfunktion enligt definitionen av:

   1. AST och ALT ≤10,0×ULN eller GGT ≤2,0×ULN (transaminashöjningar i DD anses i stor utsträckning bero på muskelskada; därav den relativt höga övre gränsen för transaminaser och hänsyn till GGT-nivån, och närvaron av ytterligare hepatiska berättigandemarkörer för bilirubin och PT/INR).
   2. Serumbilirubin ≤1,2×ULN (dvs., grad ≤1 bilirubinökning).
   3. PT/INR ≤1,2×ULN (i frånvaro av antikoagulering).
   4. Frånvaro av cirros eller andra tecken på inflammation på leverultraljud
8. Tillräcklig njurfunktion enligt definition av kreatinin ≤ULN.
9. Förmåga att ge informerat samtycke (för vuxna patienter och föräldrar/vårdnadshavare för pediatriska patienter) och samtycke (för patienter i åldern 15-17).
10. Förmåga att följa studieprocedurer inklusive utredningsterapi och uppföljande utvärderingar.
11. Kan gå >150 meter utan hjälp under 6MWT.
12. Patienten har fått meningokockvaccination som rekommenderas av Centers for Disease Control som är lämplig för ålder och hälsotillstånd (vaccination måste utföras minst 6 veckor före IP-administrering).

Huvudkriterier för uteslutning:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier är inte berättigade till studiedeltagande:

1. I.V. behandling med positiva inotroper, vasodilatorer eller diuretika inom 30 dagar före inskrivningen (dvs patienten måste vara stabil på oral medicinsk terapi).
2. Tidigare hjärttransplantation eller tidigare transplantation av andra organ (lunga, lever, annat).
3. Tidigare hjärtkirurgi och/eller perkutan hjärtintervention för arteriotrombotiska komplikationer eller valvuloplastik.
4. Närvaro eller krav på en vänsterkammarassisterad anordning (LVAD).
5. Anamnes med intrakardiell trombos eller arteriotromboemboliska händelser inklusive stroke eller transient ischemisk attack (TIA).
6. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF)
7. Anamnes med följande tidigare arteriotromboemboliska komplikationer: hjärtinfarkt eller instabil angina.
8. Signifikant (större än måttlig) valvulär stenos eller regurgitation på ekokardiogram.
9. Kräver mekanisk ventilation.
10. Anti-AAV9 neutraliserande antikroppstiter >1:40.
11. Samtidig inskrivning i någon annan klinisk undersökning som involverar användning av ett prövningsmedel för behandling av CHF eller kardiomyopati.
12. Aktiv hepatit B- eller C-infektion (inklusive patienter med positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg), hepatit B e-antigen (HBeAg), hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) eller detekterbart hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) virusmängd). Patienter med tidigare, adekvat löst HBV eller HCV är berättigade.
13. Betydande medicinska tillstånd inklusive dokumenterad infektion med humant immunbristvirus (HIV), aktiv viral eller annan hepatit, dåligt kontrollerad hypertoni eller diabetes, dåligt kontrollerad hjärtarytmi eller okontrollerad virus-, bakterie- eller svampinfektion.
14. Varje samtidig medicinskt eller psykiatriskt tillstånd som enligt utredarens uppfattning gör patienten olämplig för studiedeltagande eller med högre risk än godtagbar för studiedeltagande.
15. Aktiv hematologisk eller solid organmalignitet, inklusive icke-melanom hudcancer eller annat karcinom in situ. Patienter med tidigare resekerade maligniteter i solida organ eller slutgiltigt behandlade hematologiska maligniteter kan vara berättigade om det inte har funnits några tecken på aktiv malignitet under de senaste 3 åren.
16. Alla kontraindikationer för användning av sirolimus som inkluderar överkänslighet mot sirolimus eller HC-60 (polyoxyl 60 hydrerad ricinolja).
17. Aktiv eller latent tuberkulos.