Gentherapie voor mannelijke patiënten met de ziekte van Danon (DD) met behulp van RP-A501; AAV9.LAMP2B

Belangrijkste criteria voor opname:

De studie zal volwassen en pediatrische mannen inschrijven met een bevestigde diagnose van DD. Patiënten kunnen van elk ras of etniciteit zijn. Patiënten en/of competente verzorgende ouders moeten geïnformeerde schriftelijke toestemming geven en voldoen aan alle inschrijvingscriteria zoals hierna beschreven om in aanmerking te komen voor deelname.

1. DD-diagnose met enige bevestigde LAMP2-mutatie(s).
2. Cardiale betrokkenheid zoals gedocumenteerd door ten minste één abnormale bevinding op elektrocardiogram (ECG), echocardiogram, gadolinium-versterkte cardiale magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of elektrofysiologisch onderzoek.
3. Leeftijd ≥15 jaar voor cohort 1 en 2; 8-14 jaar voor cohorten 1A.
4. Mannelijk geslacht.
5. New York Heart Association (NYHA) Klasse II of III.
6. Adequate hematologische functie zoals gedefinieerd door hemoglobine, absoluut aantal neutrofielen (ANC) en aantal bloedplaatjes ≥ ondergrens van normaal (LLN).

7. Adequate leverfunctie zoals gedefinieerd door:

   1. ASAT en ALAT ≤ 10,0 × ULN of GGT ≤ 2,0 × ULN (transaminaseverhogingen in DD worden grotendeels beschouwd als het gevolg van spierletsel; vandaar de relatief hoge bovengrens voor transaminasen en de overweging van GGT-niveau, en de aanwezigheid van aanvullende levergeschiktheidsmarkers van bilirubine en PT/INR).
   2. Serumbilirubine ≤1,2×ULN (d.w.z. graad ≤1 bilirubinestijging).
   3. PT/INR ≤1,2×ULN (bij afwezigheid van antistolling).
   4. Afwezigheid van cirrose of andere tekenen van ontsteking op echografie van de lever
8. Adequate nierfunctie zoals gedefinieerd door creatinine ≤ULN.
9. Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven (voor volwassen patiënten en ouders/wettelijke voogden van pediatrische patiënten) en instemming (voor patiënten van 15-17 jaar).
10. Mogelijkheid om te voldoen aan studieprocedures, inclusief onderzoekstherapie en follow-upevaluaties.
11. In staat om >150 meter zonder hulp te lopen tijdens de 6MWT.
12. Patiënt heeft een meningokokkenvaccinatie gekregen die wordt aanbevolen door de Centers for Disease Control, afhankelijk van leeftijd en gezondheidstoestand (vaccinatie moet ten minste 6 weken vóór IP-toediening worden uitgevoerd).

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:

1. IV therapie met positieve inotropen, vasodilatatoren of diuretica binnen de 30 dagen voorafgaand aan inschrijving (d.w.z. patiënt moet stabiel zijn op orale medische therapie).
2. Eerdere harttransplantatie of eerdere transplantatie van een ander orgaan (long, lever, andere).
3. Voorafgaande hartchirurgie en/of percutane hartinterventie voor arteriotrombotische complicaties of valvuloplastiek.
4. Aanwezigheid of vereiste van een Left Ventricular Assisted Device (LVAD).
5. Voorgeschiedenis van intracardiale trombose of arteriotrombo-embolische voorvallen waaronder beroerte of voorbijgaande ischemische aanval (TIA).
6. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF)
7. Geschiedenis van de volgende eerdere arteriotrombo-embolische complicaties: myocardinfarct of instabiele angina pectoris.
8. Significante (meer dan matige) klepstenose of regurgitatie op echocardiogram.
9. Vereist mechanische ventilatie.
10. Anti-AAV9 neutraliserende antilichaamtiter> 1:40.
11. Gelijktijdige deelname aan enig ander klinisch onderzoek waarbij een onderzoeksmiddel wordt gebruikt voor de behandeling van CHF of cardiomyopathie.
12. Actieve hepatitis B- of C-infectie (inclusief patiënten met positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis B e-antigeen (HBeAg), hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) of detecteerbaar hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) virale belasting). Patiënten met eerdere, adequaat verdwenen HBV of HCV komen in aanmerking.
13. Significante medische aandoeningen, waaronder gedocumenteerde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), actieve virale of andere hepatitis, slecht gecontroleerde hypertensie of diabetes, slecht gecontroleerde hartritmestoornissen of ongecontroleerde virale, bacteriële of schimmelinfectie.
14. Elke bijkomende medische of psychiatrische aandoening die naar de mening van de onderzoeker de patiënt ongeschikt maakt voor deelname aan het onderzoek of een hoger dan aanvaardbaar risico voor deelname aan het onderzoek loopt.
15. Actieve hematologische of solide orgaan maligniteit, met uitzondering van niet-melanoom huidkanker of ander carcinoom in situ. Patiënten met eerder gereseceerde maligniteiten van solide organen of definitief behandelde hematologische maligniteiten kunnen in aanmerking komen als er geen bewijs is van actieve maligniteit gedurende de voorgaande 3 jaar.
16. Elke contra-indicatie voor het gebruik van sirolimus, waaronder overgevoeligheid voor sirolimus of HC-60 (polyoxyl 60 gehydrogeneerde ricinusolie).
17. Actieve of latente tuberculose.