Génterápia Danon-kórban (DD) szenvedő férfi betegek számára RP-A501 használatával; AAV9.LAMP2B

A felvétel fő kritériumai:

A vizsgálatba felnőtt és gyermekkorú férfiakat vonnak be, akiknek megerősített diagnózisa DD. A betegek bármilyen fajhoz vagy etnikumhoz tartozhatnak. A betegeknek és/vagy hozzáértő gondozó szülőknek tájékoztatáson alapuló írásbeli beleegyezését kell adniuk, és meg kell felelniük a későbbiekben részletezett felvételi feltételeknek, hogy jogosultak legyenek a részvételre.

1. DD diagnózis bármely megerősített LAMP2 mutációval.
2. Szívérintettség, amelyet legalább egy kóros lelet dokumentál az elektrokardiogramon (EKG), az echokardiogramon, a gadolíniummal javított szívmágneses rezonancia képalkotáson (MRI) vagy az elektrofiziológiai vizsgálaton.
3. Életkor ≥15 év az 1. és 2. kohorsz esetében; 8-14 év az 1A kohorszoknál.
4. Férfi nem.
5. New York Heart Association (NYHA) II. vagy III. osztály.
6. Megfelelő hematológiai funkció, amelyet a hemoglobin, az abszolút neutrofilszám (ANC) és a vérlemezkeszám ≥ a normál alsó határa (LLN) határoz meg.

7. Megfelelő májműködés a következők szerint:

   1. AST és ALT ≤10,0 × ULN vagy GGT ≤ 2,0 × ULN (a DD-ben a transzaminázszint-emelkedést nagymértékben az izomsérülés következményeként tartják számon; ezért a transzaminázok viszonylag magas felső határa és a GGT-szint figyelembevétele, valamint a máj további alkalmassági markerei bilirubin és PT/INR).
   2. Szérum bilirubin ≤ 1,2 × ULN (azaz ≤ 1. fokozatú bilirubin emelkedés).
   3. PT/INR ≤1,2×ULN (antikoaguláció hiányában).
   4. Cirrózis vagy egyéb gyulladásos jelek hiánya a máj ultrahangján
8. Megfelelő vesefunkció a kreatinin ≤ULN szerint.
9. Képes tájékozott beleegyezés (felnőtt betegek és gyermekkorú betegek szülei/törvényes gyámja számára) és beleegyezés (15-17 éves betegek esetében).
10. Képes megfelelni a vizsgálati eljárásoknak, beleértve a vizsgálati terápiát és a nyomon követési értékeléseket.
11. Több mint 150 métert tud gyalogolni segítség nélkül a 6MWT alatt.
12. A beteg életkorának és egészségi állapotának megfelelő, a Betegségellenőrző Központok által javasolt meningococcus elleni oltást kapott (az oltást legalább 6 héttel az IP beadás előtt kell elvégezni).

A kizárás fő kritériumai:

Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban:

1. I.V. pozitív inotrópokkal, értágítókkal vagy diuretikumokkal végzett kezelés a felvételt megelőző 30 napon belül (azaz a betegnek stabilnak kell lennie az orális gyógyszeres kezelés alatt).
2. Korábbi szívátültetés vagy más szerv (tüdő, máj, egyéb) korábbi átültetése.
3. Korábbi szívműtét és/vagy perkután szívbeavatkozás arteriotrombotikus szövődmények vagy billentyűplasztika miatt.
4. Bal kamrai asszisztált eszköz (LVAD) megléte vagy szükségessége.
5. Az anamnézisben szereplő intrakardiális trombózis vagy arteriotromboemboliás események, beleértve a stroke-ot vagy az átmeneti ischaemiás rohamot (TIA).
6. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF)
7. Az alábbi arteriotromboemboliás szövődmények anamnézisében: myocardialis infarctus vagy instabil angina.
8. Jelentős (közepesnél nagyobb) billentyűszűkület vagy regurgitáció az echokardiogramon.
9. Gépi szellőztetést igényel.
10. Anti-AAV9 semlegesítő antitest titer >1:40.
11. Egyidejű beiratkozás bármely más klinikai vizsgálatba, amely a szívelégtelenség vagy a kardiomiopátia kezelésére szolgáló vizsgálati szer használatát foglalja magában.
12. Aktív hepatitis B vagy C fertőzés (beleértve a pozitív hepatitis B felületi antigént (HBsAg), hepatitis B e antigént (HBeAg), hepatitis B magantitestet (HBcAb) vagy kimutatható hepatitis B vírust (HBV) vagy hepatitis C vírust (HCV) szenvedő betegeket vírusterhelés). Azok a betegek, akiknek korábban megfelelően megszűnt a HBV- vagy HCV-fertőzése, részt vehetnek.
13. Jelentős egészségügyi állapotok, beleértve a dokumentált humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzést, aktív vírusos vagy egyéb hepatitisz, rosszul kontrollált magas vérnyomás vagy cukorbetegség, rosszul kontrollált szívritmuszavar vagy ellenőrizetlen vírusos, bakteriális vagy gombás fertőzés.
14. Bármilyen egyidejű egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint a beteget alkalmatlanná teszi a vizsgálatban való részvételre, vagy az elfogadhatónál magasabb kockázatot jelent a vizsgálatban való részvételre.
15. Aktív hematológiai vagy szilárd szervi rosszindulatú daganat, ide nem értve a nem melanómás bőrrákot vagy más in situ karcinómát. Korábban kimetszett szilárd szervi rosszindulatú daganatos vagy véglegesen kezelt hematológiai rosszindulatú betegek is jogosultak lehetnek arra, hogy az előző 3 év során aktív rosszindulatú daganatra nem volt bizonyíték.
16. A szirolimusz alkalmazásának bármely ellenjavallata, beleértve a szirolimuszra vagy a HC-60-ra (polioxil 60 hidrogénezett ricinusolaj) szembeni túlérzékenységet.
17. Aktív vagy látens tuberkulózis.