Genterapi til mandlige patienter med Danons sygdom (DD) ved hjælp af RP-A501; AAV9.LAMP2B

Hovedkriterier for inklusion:

Undersøgelsen vil inkludere voksne og pædiatriske mænd med en bekræftet diagnose DD. Patienter kan være af enhver race eller etnicitet. Patienter og/eller kompetente forældremyndighedsindehavere skal give informeret skriftligt samtykke og opfylde alle tilmeldingskriterierne som beskrevet efterfølgende for at være berettiget til at deltage.

1. DD-diagnose med enhver bekræftet LAMP2-mutation(er).
2. Hjertepåvirkning som dokumenteret ved mindst ét ​​unormalt fund på elektrokardiogram (EKG), ekkokardiogram, gadolinium-forstærket hjertemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller elektrofysiologisk undersøgelse.
3. Alder ≥15 år for kohorter 1 og 2; 8-14 år for årgange 1A.
4. Mandligt køn.
5. New York Heart Association (NYHA) klasse II eller III.
6. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion som defineret ved hæmoglobin, absolut neutrofiltal (ANC) og blodpladetal ≥ nedre normalgrænse (LLN).

7. Tilstrækkelig leverfunktion som defineret af:

   1. AST og ALT ≤10,0×ULN eller GGT ≤2,0×ULN (transaminaseforhøjelser i DD anses i vid udstrækning for at skyldes muskelskade; derfor den relativt høje øvre grænse for transaminaser og overvejelse af GGT-niveau og tilstedeværelsen af ​​yderligere hepatiske berettigelsesmarkører for bilirubin og PT/INR).
   2. Serumbilirubin ≤1,2×ULN (dvs. grad ≤1 bilirubinstigning).
   3. PT/INR ≤1,2×ULN (i fravær af antikoagulering).
   4. Fravær af skrumpelever eller andre tegn på betændelse på leverultralyd
8. Tilstrækkelig nyrefunktion som defineret ved kreatinin ≤ULN.
9. Evne til at give informeret samtykke (for voksne patienter og forældre/værger for pædiatriske patienter) og samtykke (for patienter i alderen 15-17).
10. Evne til at overholde undersøgelsesprocedurer, herunder undersøgelsesterapi og opfølgende evalueringer.
11. Kunne gå >150 meter uden hjælp under 6MWT.
12. Patienten har modtaget meningokokvaccination anbefalet af Centers for Disease Control i forhold til alder og helbredstilstand (vaccination skal udføres mindst 6 uger før IP-administration).

Hovedkriterier for udelukkelse:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, er ikke berettiget til at deltage i undersøgelsen:

1. I.V. behandling med positive inotroper, vasodilatorer eller diuretika inden for de 30 dage før indskrivning (dvs. patienten skal være stabil på oral medicinsk behandling).
2. Forudgående hjertetransplantation eller forudgående transplantation af andet organ (lunge, lever, andet).
3. Forudgående hjertekirurgi og/eller perkutan hjerteintervention for arteriotrombotiske komplikationer eller valvuloplastik.
4. Tilstedeværelse eller krav om en venstre ventrikulær assistent (LVAD).
5. Anamnese med intrakardial trombose eller arteriotromboemboliske hændelser, herunder slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald (TIA).
6. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF)
7. Anamnese med følgende tidligere arteriotromboemboliske komplikationer: myokardieinfarkt eller ustabil angina.
8. Signifikant (større end moderat) valvulær stenose eller regurgitation på ekkokardiogram.
9. Kræver mekanisk ventilation.
10. Anti-AAV9 neutraliserende antistoftiter >1:40.
11. Samtidig optagelse i enhver anden klinisk undersøgelse, der involverer brug af et forsøgsmiddel til behandling af CHF eller kardiomyopati.
12. Aktiv hepatitis B- eller C-infektion (herunder patienter med positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg), hepatitis B e-antigen (HBeAg), hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) eller påviselig hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) viral belastning). Patienter med tidligere, tilstrækkeligt løst HBV eller HCV er kvalificerede.
13. Væsentlige medicinske tilstande, herunder dokumenteret human immundefektvirus (HIV) infektion, aktiv viral eller anden hepatitis, dårligt kontrolleret hypertension eller diabetes, dårligt kontrolleret hjertearytmi eller ukontrolleret viral, bakteriel eller svampeinfektion.
14. Enhver samtidig medicinsk eller psykiatrisk tilstand, der efter investigatorens mening gør patienten uegnet til at deltage i undersøgelsen eller med en højere risiko end acceptabel for undersøgelsesdeltagelse.
15. Aktiv hæmatologisk eller solid organmalignitet, ikke inklusive non-melanom hudkræft eller andet carcinom in situ. Patienter med tidligere resekerede maligniteter i faste organer eller endeligt behandlede hæmatologiske maligniteter kan være berettigede, hvis der ikke har været tegn på aktiv malignitet i de foregående 3 år.
16. Enhver kontraindikation for brug af sirolimus, som omfatter overfølsomhed over for sirolimus eller HC-60 (polyoxyl 60 hydrogeneret ricinusolie).
17. Aktiv eller latent tuberkulose.