Генная терапия для пациентов мужского пола с болезнью Данона (DD) с использованием RP-A501; AAV9.LAMP2B

Основные критерии включения:

В исследование будут включены взрослые мужчины и дети мужского пола с подтвержденным диагнозом ДД. Пациенты могут быть любой расы или национальности. Пациенты и/или компетентные родители-опекуны должны предоставить информированное письменное согласие и соответствовать всем критериям зачисления, подробно изложенным ниже, чтобы иметь право на участие.

1. Диагноз DD с любой подтвержденной мутацией LAMP2.
2. Поражение сердца, подтвержденное хотя бы одним отклонением от нормы на электрокардиограмме (ЭКГ), эхокардиограмме, магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца с контрастным усилением гадолинием или электрофизиологическом исследовании.
3. Возраст ≥15 лет для когорт 1 и 2; 8-14 лет для когорт 1А.
4. Мужской пол.
5. Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA), класс II или III.
6. Адекватная гематологическая функция, определяемая гемоглобином, абсолютным числом нейтрофилов (АНЧ) и количеством тромбоцитов ≥ нижнего предела нормы (НГН).

7. Адекватная функция печени, определяемая по:

   1. АСТ и АЛТ ≤10,0×ВГН или ГГТ ≤2,0×ВГН (повышение трансаминаз при ДД в значительной степени считается результатом мышечного повреждения; отсюда относительно высокий верхний предел для трансаминаз и учет уровня ГГТ, а также наличие дополнительных печеночных маркеров приемлемости билирубин и ПВ/МНО).
   2. Билирубин сыворотки ≤1,2 × ВГН (т. е. повышение уровня билирубина ≤1).
   3. ПВ/МНО ≤1,2×ВГН (при отсутствии антикоагулянтной терапии).
   4. Отсутствие цирроза или других признаков воспаления на УЗИ печени
8. Адекватная функция почек, определяемая креатинином ≤ВГН.
9. Возможность дать информированное согласие (для взрослых пациентов и родителей/законных опекунов педиатрических пациентов) и согласие (для пациентов в возрасте 15-17 лет).
10. Способность соблюдать процедуры исследования, включая исследовательскую терапию и последующие оценки.
11. Способен пройти более 150 метров без посторонней помощи во время 6MWT.
12. Пациент получил менингококковую вакцину, рекомендованную Центрами по контролю заболеваний в соответствии с возрастом и состоянием здоровья (вакцинация должна быть проведена не менее чем за 6 недель до внутрибрюшинного введения).

Основные критерии исключения:

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев, не имеют права на участие в исследовании:

1. И.В. терапия положительными инотропными средствами, сосудорасширяющими средствами или диуретиками в течение 30 дней до включения в исследование (т. е. пациент должен быть стабилен при пероральной лекарственной терапии).
2. Предшествующая трансплантация сердца или предшествующая трансплантация другого органа (легкого, печени, др.).
3. Предшествующая операция на сердце и/или чрескожное вмешательство на сердце по поводу артериотромботических осложнений или вальвулопластика.
4. Наличие или потребность в вспомогательном устройстве для левого желудочка (LVAD).
5. История внутрисердечных тромбозов или артериотромбоэмболических событий, включая инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА).
6. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ)
7. История следующих предшествующих артериотромбоэмболических осложнений: инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия.
8. Значительный (более чем умеренный) клапанный стеноз или регургитация на эхокардиограмме.
9. Требует механической вентиляции.
10. Титр нейтрализующих антител против AAV9 >1:40.
11. Одновременная регистрация в любом другом клиническом исследовании, включающем использование исследуемого агента для лечения ЗСН или кардиомиопатии.
12. Активная инфекция гепатита В или С (включая пациентов с положительным поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg), е-антигеном гепатита В (HBeAg), ядерным антителом гепатита В (HBcAb) или обнаруживаемым вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС) вирусная нагрузка). Пациенты с предшествующим адекватным разрешением HBV или HCV имеют право на участие.
13. Серьезные медицинские состояния, включая подтвержденную инфекцию вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), активный вирусный или другой гепатит, плохо контролируемую гипертонию или диабет, плохо контролируемую сердечную аритмию или неконтролируемую вирусную, бактериальную или грибковую инфекцию.
14. Любое сопутствующее медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для участия в исследовании или подвергает его риску, превышающему допустимый, для участия в исследовании.
15. Активное гематологическое злокачественное новообразование или злокачественное новообразование солидных органов, за исключением немеланомного рака кожи или другой карциномы in situ. Пациенты с ранее резецированными злокачественными новообразованиями паренхиматозных органов или радикально леченными гематологическими злокачественными новообразованиями могут иметь право на участие, если не было признаков активного злокачественного новообразования в течение предшествующих 3 лет.
16. Любые противопоказания к применению сиролимуса, включая гиперчувствительность к сиролимусу или HC-60 (полиоксил 60 гидрогенизированное касторовое масло).
17. Активный или латентный туберкулез.