Gentherapie für männliche Patienten mit Danon-Krankheit (DD) unter Verwendung von RP-A501; AAV9.LAMP2B

Hauptkriterien für die Aufnahme:

In die Studie werden erwachsene und pädiatrische Männer mit einer bestätigten Diagnose von DD aufgenommen. Die Patienten können jeder Rasse oder ethnischen Zugehörigkeit angehören. Patienten und/oder sorgeberechtigte Eltern müssen eine informierte schriftliche Einwilligung erteilen und alle nachfolgend beschriebenen Aufnahmekriterien erfüllen, um zur Teilnahme berechtigt zu sein.

1. DD-Diagnose mit bestätigter LAMP2-Mutation(en).
2. Herzbeteiligung, dokumentiert durch mindestens einen anormalen Befund im Elektrokardiogramm (EKG), Echokardiogramm, Gadolinium-verstärkte kardiale Magnetresonanztomographie (MRT) oder elektrophysiologische Untersuchung.
3. Alter ≥ 15 Jahre für die Kohorten 1 und 2; 8-14 Jahre für Kohorten 1A.
4. Männliches Geschlecht.
5. Klasse II oder III der New York Heart Association (NYHA).
6. Angemessene hämatologische Funktion, definiert durch Hämoglobin, absolute Neutrophilenzahl (ANC) und Thrombozytenzahl ≥ Untergrenze des Normalwerts (LLN).

7. Angemessene Leberfunktion wie definiert durch:

   1. AST und ALT ≤ 10,0 × ULN oder GGT ≤ 2,0 × ULN (Erhöhungen der Transaminasen bei DD gelten weitgehend als Folge einer Muskelverletzung; daher die relativ hohe Obergrenze für Transaminasen und die Berücksichtigung des GGT-Spiegels sowie das Vorhandensein zusätzlicher hepatischer Eignungsmarker von Bilirubin und PT/INR).
   2. Serumbilirubin ≤ 1,2 × ULN (d. h. Grad ≤ 1 Bilirubinanstieg).
   3. PT/INR ≤ 1,2 × ULN (ohne Antikoagulation).
   4. Fehlen einer Zirrhose oder anderer Entzündungszeichen im Leberultraschall
8. Angemessene Nierenfunktion, definiert durch Kreatinin ≤ULN.
9. Fähigkeit zur Einverständniserklärung (für erwachsene Patienten und Eltern/Erziehungsberechtigte von pädiatrischen Patienten) und Zustimmung (für Patienten im Alter von 15 bis 17 Jahren).
10. Fähigkeit, Studienverfahren einzuhalten, einschließlich Prüftherapie und Nachuntersuchungen.
11. Kann während des 6MGT mehr als 150 Meter ohne fremde Hilfe gehen.
12. Der Patient hat eine Meningokokken-Impfung erhalten, die von den Centers for Disease Control je nach Alter und Gesundheitszustand empfohlen wird (die Impfung muss mindestens 6 Wochen vor der IP-Verabreichung durchgeführt werden).

Hauptausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

1. IV. Therapie mit positiven Inotropika, Vasodilatatoren oder Diuretika innerhalb der 30 Tage vor der Aufnahme (d. h. der Patient muss bei oraler medizinischer Therapie stabil sein).
2. Vorherige Herztransplantation oder vorherige Transplantation eines anderen Organs (Lunge, Leber, andere).
3. Vorherige Herzoperation und/oder perkutane Herzintervention wegen arteriothrombotischer Komplikationen oder Valvuloplastie.
4. Vorhandensein oder Erfordernis eines Linksherzunterstützungssystems (LVAD).
5. Vorgeschichte einer intrakardialen Thrombose oder arteriothromboembolischer Ereignisse, einschließlich Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA).
6. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)
7. Geschichte der folgenden früheren arteriothromboembolischen Komplikationen: Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris.
8. Signifikante (mehr als mittelschwere) Klappenstenose oder Regurgitation im Echokardiogramm.
9. Benötigt mechanische Belüftung.
10. Anti-AAV9 neutralisierender Antikörpertiter >1:40.
11. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Prüfung, die die Verwendung eines Prüfpräparats zur Behandlung von CHF oder Kardiomyopathie beinhaltet.
12. Aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion (einschließlich Patienten mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-e-Antigen (HBeAg), Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) oder nachweisbarem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) Viruslast). Patienten mit früherem, ausreichend abgeklungenem HBV oder HCV sind geeignet.
13. Bedeutende medizinische Zustände, einschließlich einer dokumentierten Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), aktiver viraler oder anderer Hepatitis, schlecht kontrollierter Hypertonie oder Diabetes, schlecht kontrollierter Herzrhythmusstörung oder unkontrollierter viraler, bakterieller oder Pilzinfektion.
14. Jede begleitende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die den Patienten nach Ansicht des Prüfers für die Studienteilnahme ungeeignet macht oder einem höheren als dem akzeptablen Risiko für die Studienteilnahme ausgesetzt ist.
15. Aktive hämatologische oder solide Organmalignome, ausgenommen Nicht-Melanom-Hautkrebs oder anderes Carcinoma in situ. Patienten mit zuvor resezierten Malignomen fester Organe oder endgültig behandelten hämatologischen Malignomen können in Frage kommen, wenn es in den letzten 3 Jahren keinen Hinweis auf eine aktive Malignität gegeben hat.
16. Jede Kontraindikation für die Anwendung von Sirolimus, einschließlich Überempfindlichkeit gegen Sirolimus oder HC-60 (Polyoxyl 60 hydriertes Rizinusöl).
17. Aktive oder latente Tuberkulose.