Terapia genowa dla pacjentów płci męskiej z chorobą Danona (DD) przy użyciu RP-A501; AAV9.LAMP2B

Główne kryteria włączenia:

Do badania zostaną włączeni dorośli mężczyźni i dzieci z potwierdzoną diagnozą DD. Pacjenci mogą być dowolnej rasy lub pochodzenia etnicznego. Aby kwalifikować się do udziału, pacjenci i/lub kompetentni rodzice sprawujący opiekę muszą przedstawić świadomą pisemną zgodę i spełnić wszystkie szczegółowe kryteria rejestracji.

1. Diagnoza DD z jakąkolwiek potwierdzoną mutacją (mutacjami) LAMP2.
2. Zajęcie serca udokumentowane co najmniej jednym nieprawidłowym wynikiem elektrokardiogramu (EKG), echokardiogramu, rezonansu magnetycznego serca (MRI) wzmocnionego gadolinem lub badania elektrofizjologicznego.
3. Wiek ≥15 lat dla kohort 1 i 2; 8-14 lat dla kohort 1A.
4. Męska płeć.
5. New York Heart Association (NYHA) klasa II lub III.
6. Odpowiednia czynność hematologiczna określona przez stężenie hemoglobiny, bezwzględną liczbę neutrofilów (ANC) i liczbę płytek krwi ≥ dolna granica normy (DGN).

7. Odpowiednia czynność wątroby określona przez:

   1. AspAT i ALT ≤10,0 × ULN lub GGT ≤2,0 × ULN (zwiększona aktywność aminotransferaz w DD jest szeroko uważana za wynik uszkodzenia mięśni; stąd stosunkowo wysoka górna granica transaminaz i uwzględnienie poziomu GGT oraz obecność dodatkowych wątrobowych markerów kwalifikowalności bilirubina i PT/INR).
   2. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,2 × GGN (tj. zwiększenie stężenia bilirubiny stopnia ≤1).
   3. PT/INR ≤1,2×GGN (przy braku antykoagulacji).
   4. Brak marskości lub innych objawów stanu zapalnego w USG wątroby
8. Odpowiednia czynność nerek określona przez kreatyninę ≤GGN.
9. Umiejętność wyrażenia świadomej zgody (dla dorosłych pacjentów i rodziców/opiekunów prawnych pacjentów pediatrycznych) oraz zgody (dla pacjentów w wieku 15-17 lat).
10. Zdolność do przestrzegania procedur badawczych, w tym terapii eksperymentalnej i ocen uzupełniających.
11. Potrafi samodzielnie przejść >150 metrów podczas 6MWT.
12. Pacjent otrzymał szczepienie przeciwko meningokokom zalecane przez Centers for Disease Control odpowiednie dla wieku i stanu zdrowia (szczepienie musi być wykonane co najmniej 6 tygodni przed podaniem IP).

Główne kryteria wykluczenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów nie kwalifikują się do udziału w badaniu:

1. IV leczenie dodatnimi lekami inotropowymi, lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne lub lekami moczopędnymi w ciągu 30 dni przed włączeniem (tj. pacjent musi być stabilny podczas doustnej terapii medycznej).
2. Wcześniejszy przeszczep serca lub wcześniejszy przeszczep innego narządu (płuca, wątroby, inny).
3. Wcześniejsza operacja kardiochirurgiczna i/lub przezskórna interwencja kardiologiczna z powodu powikłań zakrzepowo-zatorowych lub walwuloplastyki.
4. Obecność lub wymóg urządzenia wspomagającego pracę lewej komory (LVAD).
5. Historia zakrzepicy wewnątrzsercowej lub incydentów zakrzepowo-zatorowych tętnic, w tym udaru lub przejściowego ataku niedokrwiennego (TIA).
6. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF)
7. Historia następujących wcześniejszych powikłań zakrzepowo-zatorowych tętnic: zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna.
8. Znaczące (większe niż umiarkowane) zwężenie zastawki lub niedomykalność w badaniu echokardiograficznym.
9. Wymaga wentylacji mechanicznej.
10. Miano przeciwciał neutralizujących anty-AAV9 >1:40.
11. Równoczesne włączenie do jakiegokolwiek innego badania klinicznego obejmującego stosowanie badanego środka w leczeniu CHF lub kardiomiopatii.
12. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (w tym pacjenci z dodatnim wynikiem na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), antygen wirusa zapalenia wątroby typu B e (HBeAg), przeciwciała przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb) lub wykrywalny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) miano wirusa). Kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym, odpowiednio rozwiązanym zakażeniem HBV lub HCV.
13. Poważne stany medyczne, w tym udokumentowane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), aktywne wirusowe lub inne zapalenie wątroby, źle kontrolowane nadciśnienie lub cukrzyca, źle kontrolowane zaburzenia rytmu serca lub niekontrolowane zakażenie wirusowe, bakteryjne lub grzybicze.
14. Wszelkie współistniejące schorzenia medyczne lub psychiatryczne, które w opinii badacza czynią pacjenta niezdolnym do udziału w badaniu lub stwarzają większe niż akceptowalne ryzyko udziału w badaniu.
15. Aktywny nowotwór układu krwiotwórczego lub narządów miąższowych, z wyłączeniem nieczerniakowego raka skóry lub innego raka in situ. Pacjenci z wcześniej wyciętymi nowotworami narządów miąższowych lub ostatecznie leczonymi nowotworami hematologicznymi mogą kwalifikować się, jeśli w ciągu ostatnich 3 lat nie było dowodów na aktywny nowotwór złośliwy.
16. Wszelkie przeciwwskazania do stosowania syrolimusa, które obejmują nadwrażliwość na syrolimus lub HC-60 (polioksylowany 60 uwodorniony olej rycynowy).
17. Aktywna lub utajona gruźlica.