Terapia génica para pacientes masculinos con enfermedad de Danon (DD) usando RP-A501; AAV9.LÁMPARA2B

Principales criterios de inclusión:

El estudio inscribirá a hombres adultos y pediátricos con un diagnóstico confirmado de DD. Los pacientes pueden ser de cualquier raza o etnia. Los pacientes y/o los padres con custodia competentes deben proporcionar un consentimiento informado por escrito y cumplir con todos los criterios de inscripción que se detallan posteriormente para ser elegibles para participar.

1. Diagnóstico de DD con cualquier mutación LAMP2 confirmada.
2. Compromiso cardíaco documentado por al menos un hallazgo anormal en el electrocardiograma (ECG), ecocardiograma, resonancia magnética nuclear (RMN) cardíaca realzada con gadolinio o estudio electrofisiológico.
3. Edad ≥15 años para las cohortes 1 y 2; 8-14 años para las cohortes 1A.
4. Género masculino.
5. Clase II o III de la New York Heart Association (NYHA).
6. Función hematológica adecuada definida por hemoglobina, recuento absoluto de neutrófilos (ANC) y recuento de plaquetas ≥ límite inferior normal (LLN).

7. Función hepática adecuada definida por:

   1. AST y ALT ≤10,0×LSN o GGT ≤2,0×LSN (las elevaciones de transaminasas en DD se consideran ampliamente como resultado de una lesión muscular; de ahí el límite superior relativamente alto para las transaminasas y la consideración del nivel de GGT, y la presencia de marcadores de elegibilidad hepática adicionales de bilirrubina y PT/INR).
   2. Bilirrubina sérica ≤1,2 × ULN (es decir, aumento de bilirrubina de grado ≤1).
   3. PT/INR ≤1,2×LSN (en ausencia de anticoagulación).
   4. Ausencia de cirrosis u otros signos de inflamación en la ecografía hepática
8. Función renal adecuada definida por creatinina ≤LSN.
9. Capacidad para proporcionar consentimiento informado (para pacientes adultos y padres/tutores legales de pacientes pediátricos) y asentimiento (para pacientes de 15 a 17 años).
10. Capacidad para cumplir con los procedimientos del estudio, incluida la terapia de investigación y las evaluaciones de seguimiento.
11. Capaz de caminar >150 metros sin ayuda durante el 6MWT.
12. El paciente ha recibido la vacuna antimeningocócica recomendada por los Centros para el Control de Enfermedades según corresponda para su edad y estado de salud (la vacunación debe realizarse al menos 6 semanas antes de la administración IP).

Principales Criterios de Exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para participar en el estudio:

1. IV terapia con inotrópicos, vasodilatadores o diuréticos positivos dentro de los 30 días anteriores a la inscripción (es decir, el paciente debe estar estable con terapia médica oral).
2. Trasplante cardíaco previo o trasplante previo de otro órgano (pulmón, hígado, otros).
3. Cirugía cardíaca previa y/o intervención cardíaca percutánea por complicaciones arteriotrombóticas o valvuloplastia.
4. Presencia o requerimiento de un Dispositivo Asistido por Ventricular Izquierdo (DAVI).
5. Antecedentes de trombosis intracardíaca o eventos arteriotromboembólicos, incluido accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT).
6. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)
7. Antecedentes de las siguientes complicaciones arteriotromboembólicas previas: infarto de miocardio o angina inestable.
8. Estenosis o regurgitación valvular significativa (mayor que moderada) en el ecocardiograma.
9. Requiere ventilación mecánica.
10. Título de anticuerpos neutralizantes anti-AAV9 >1:40.
11. Inscripción simultánea en cualquier otra investigación clínica que involucre el uso de un agente en investigación para el tratamiento de CHF o cardiomiopatía.
12. Infección por hepatitis B o C activa (incluidos pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), antígeno e de hepatitis B (HBeAg), anticuerpo central de hepatitis B (HBcAb) o virus de hepatitis B (VHB) o virus de hepatitis C (VHC) detectables la carga viral). Son elegibles los pacientes con VHB o VHC previos y adecuadamente resueltos.
13. Afecciones médicas significativas que incluyen infección documentada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis activa viral o de otro tipo, hipertensión o diabetes mal controlada, arritmia cardíaca mal controlada o infección viral, bacteriana o fúngica no controlada.
14. Cualquier afección médica o psiquiátrica concomitante que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio o que tenga un riesgo superior al aceptable para participar en el estudio.
15. Neoplasia maligna activa hematológica o de órganos sólidos, sin incluir el cáncer de piel no melanoma u otro carcinoma in situ. Los pacientes con neoplasias malignas de órganos sólidos previamente resecadas o neoplasias malignas hematológicas tratadas definitivamente pueden ser elegibles si no ha habido evidencia de malignidad activa durante los 3 años anteriores.
16. Cualquier contraindicación para el uso de sirolimus que incluya hipersensibilidad a sirolimus o HC-60 (aceite de ricino polioxil 60 hidrogenado).
17. Tuberculosis activa o latente.