Thérapie génique pour les patients masculins atteints de la maladie de Danon (DD) à l'aide du RP-A501 ; AAV9.LAMP2B

Principaux critères d'inclusion :

L'étude recrutera des hommes adultes et pédiatriques avec un diagnostic confirmé de DD. Les patients peuvent être de n'importe quelle race ou origine ethnique. Les patients et/ou les parents gardiens compétents doivent fournir un consentement écrit éclairé et répondre à tous les critères d'inscription détaillés ci-après pour pouvoir participer.

1. Diagnostic DD avec toute(s) mutation(s) LAMP2 confirmée(s).
2. Atteinte cardiaque documentée par au moins un résultat anormal à l'électrocardiogramme (ECG), à l'échocardiogramme, à l'imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRM) avec injection de gadolinium ou à une étude électrophysiologique.
3. Âge ≥15 ans pour les cohortes 1 et 2 ; 8-14 ans pour les cohortes 1A.
4. Sexe masculin.
5. New York Heart Association (NYHA) Classe II ou III.
6. Fonction hématologique adéquate telle que définie par l'hémoglobine, le nombre absolu de neutrophiles (ANC) et le nombre de plaquettes ≥ limite inférieure de la normale (LLN).

7. Fonction hépatique adéquate telle que définie par :

   1. AST et ALT ≤ 10,0 × LSN ou GGT ≤ 2,0 × LSN (les élévations des transaminases dans la DD sont largement considérées comme résultant d'une lésion musculaire ; d'où la limite supérieure relativement élevée pour les transaminases et la prise en compte du niveau de GGT, et la présence de marqueurs d'éligibilité hépatique supplémentaires de bilirubine et TP/INR).
   2. Bilirubine sérique ≤ 1,2 × LSN (c'est-à-dire augmentation de grade ≤ 1 de la bilirubine).
   3. PT/INR ≤1,2×ULN (en l'absence d'anticoagulation).
   4. Absence de cirrhose ou d'autres signes d'inflammation à l'échographie hépatique
8. Fonction rénale adéquate telle que définie par la créatinine ≤ LSN.
9. Capacité à fournir un consentement éclairé (pour les patients adultes et les parents/tuteurs légaux des patients pédiatriques) et l'assentiment (pour les patients âgés de 15 à 17 ans).
10. Capacité à se conformer aux procédures d'étude, y compris la thérapie expérimentale et les évaluations de suivi.
11. Capable de marcher > 150 mètres sans aide pendant le 6MWT.
12. Le patient a reçu la vaccination contre le méningocoque recommandée par les Centers for Disease Control en fonction de son âge et de son état de santé (la vaccination doit être effectuée au moins 6 semaines avant l'administration IP).

Principaux critères d'exclusion :

Les patients répondant à l'un des critères suivants ne sont pas éligibles pour participer à l'étude :

1. I.V. traitement avec des inotropes positifs, des vasodilatateurs ou des diurétiques dans les 30 jours précédant l'inscription (c'est-à-dire que le patient doit être stable sous traitement médical oral).
2. Transplantation cardiaque antérieure ou transplantation antérieure d'un autre organe (poumon, foie, autre).
3. Chirurgie cardiaque antérieure et/ou intervention cardiaque percutanée pour complications artériothrombotiques ou valvuloplastie.
4. Présence ou exigence d'un dispositif d'assistance ventriculaire gauche (DAVG).
5. Antécédents de thrombose intracardiaque ou d'événements artériothromboemboliques, y compris un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire (AIT).
6. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)
7. Antécédents des complications artério-thromboemboliques antérieures suivantes : infarctus du myocarde ou angor instable.
8. Sténose ou régurgitation valvulaire importante (plus que modérée) à l'échocardiogramme.
9. Nécessite une ventilation mécanique.
10. Titre d'anticorps neutralisants anti-AAV9> 1:40.
11. Inscription simultanée à toute autre investigation clinique impliquant l'utilisation d'un agent expérimental pour le traitement de l'ICC ou de la cardiomyopathie.
12. Infection active par l'hépatite B ou C (y compris les patients présentant un antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), un antigène e de l'hépatite B (HBeAg), un anticorps anti-hépatite B (HBcAb) ou un virus de l'hépatite B (VHB) ou un virus de l'hépatite C (VHC) détectable charge virale). Les patients avec des antécédents de VHB ou de VHC résolus de manière adéquate sont éligibles.
13. Conditions médicales importantes, y compris une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) documentée, une hépatite virale active ou autre, une hypertension ou un diabète mal contrôlé, une arythmie cardiaque mal contrôlée ou une infection virale, bactérienne ou fongique non contrôlée.
14. Toute condition médicale ou psychiatrique concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, rend le patient inapte à participer à l'étude ou à un risque plus élevé qu'acceptable pour la participation à l'étude.
15. Hématologie active ou malignité d'un organe solide, à l'exclusion du cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un autre carcinome in situ. Les patients atteints de tumeurs malignes d'organes solides précédemment réséquées ou de tumeurs malignes hématologiques définitivement traitées peuvent être éligibles s'il n'y a eu aucun signe de malignité active au cours des 3 années précédentes.
16. Toute contre-indication à l'utilisation du sirolimus qui comprend une hypersensibilité au sirolimus ou au HC-60 (huile de ricin hydrogénée polyoxyl 60).
17. Tuberculose active ou latente.