Terapia genica per pazienti maschi con malattia di Danon (DD) utilizzando RP-A501; AAV9.LAMPADA2B

Criteri principali per l'inclusione:

Lo studio arruolerà maschi adulti e pediatrici con una diagnosi confermata di DD. I pazienti possono essere di qualsiasi razza o etnia. I pazienti e/o i genitori affidatari competenti devono fornire il consenso scritto informato e soddisfare tutti i criteri di iscrizione descritti successivamente per poter partecipare.

1. Diagnosi di DD con qualsiasi mutazione LAMP2 confermata.
2. Coinvolgimento cardiaco documentato da almeno un riscontro anomalo all'elettrocardiogramma (ECG), all'ecocardiogramma, alla risonanza magnetica cardiaca (MRI) con gadolinio o allo studio elettrofisiologico.
3. Età ≥15 anni per le coorti 1 e 2; 8-14 anni per le coorti 1A.
4. Genere maschile.
5. Classe II o III della New York Heart Association (NYHA).
6. Adeguata funzione ematologica definita da emoglobina, conta assoluta dei neutrofili (ANC) e conta piastrinica ≥ limite inferiore della norma (LLN).

7. Adeguata funzionalità epatica come definita da:

   1. AST e ALT ≤10,0×ULN o GGT ≤2,0×ULN (gli aumenti delle transaminasi nella DD sono ampiamente considerati come il risultato di lesioni muscolari; da qui il limite superiore relativamente alto per le transaminasi e la considerazione del livello di GGT, e la presenza di ulteriori marcatori di eleggibilità epatica di bilirubina e PT/INR).
   2. Bilirubina sierica ≤1,2×ULN (cioè aumento della bilirubina di grado ≤1).
   3. PT/INR ≤1,2×ULN (in assenza di anticoagulazione).
   4. Assenza di cirrosi o altri segni di infiammazione all'ecografia del fegato
8. Funzionalità renale adeguata come definita dalla creatinina ≤ULN.
9. Capacità di fornire consenso informato (per pazienti adulti e genitori/tutori legali di pazienti pediatrici) e assenso (per pazienti di età 15-17).
10. Capacità di rispettare le procedure dello studio, inclusa la terapia sperimentale e le valutazioni di follow-up.
11. In grado di camminare >150 metri senza assistenza durante il 6MWT.
12. Il paziente ha ricevuto la vaccinazione meningococcica raccomandata dai Centers for Disease Control in base all'età e alle condizioni di salute (la vaccinazione deve essere eseguita almeno 6 settimane prima della somministrazione dell'IP).

Principali criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri non sono idonei per la partecipazione allo studio:

1. IV. terapia con inotropi, vasodilatatori o diuretici positivi entro i 30 giorni precedenti l'arruolamento (ovvero, il paziente deve essere stabile sulla terapia medica orale).
2. Precedente trapianto cardiaco o precedente trapianto di altro organo (polmone, fegato, altro).
3. Pregresso intervento cardiochirurgico e/o intervento cardiaco percutaneo per complicanze arteriotrombotiche o valvuloplastica.
4. Presenza o necessità di un dispositivo di assistenza ventricolare sinistra (LVAD).
5. Storia di trombosi intracardiaca o eventi arteriotromboembolici inclusi ictus o attacco ischemico transitorio (TIA).
6. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)
7. Anamnesi delle seguenti precedenti complicanze arteriotromboemboliche: infarto del miocardio o angina instabile.
8. Stenosi o rigurgito valvolare significativo (più che moderato) all'ecocardiogramma.
9. Richiede ventilazione meccanica.
10. Titolo anticorpale neutralizzante anti-AAV9 >1:40.
11. Iscrizione concomitante a qualsiasi altra indagine clinica che implichi l'uso di un agente sperimentale per il trattamento di CHF o cardiomiopatia.
12. Infezione attiva da epatite B o C (inclusi pazienti con antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), antigene e dell'epatite B (HBeAg), anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) o virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) rilevabili carica virale). Sono eleggibili i pazienti con pregresso HBV o HCV adeguatamente risolti.
13. Condizioni mediche significative tra cui infezione documentata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite virale attiva o di altro tipo, ipertensione o diabete scarsamente controllati, aritmia cardiaca scarsamente controllata o infezione virale, batterica o fungina incontrollata.
14. Qualsiasi condizione medica o psichiatrica concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, renda il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio o con un rischio superiore a quello accettabile per la partecipazione allo studio.
15. Malignità ematologica attiva o di organi solidi, escluso il cancro della pelle non melanoma o altro carcinoma in situ. I pazienti con tumori maligni di organi solidi precedentemente resecati o tumori maligni ematologici trattati in modo definitivo possono essere ammissibili se non vi è stata evidenza di tumore maligno attivo durante i 3 anni precedenti.
16. Qualsiasi controindicazione all'uso di sirolimus che include ipersensibilità a sirolimus o HC-60 (olio di ricino idrogenato poliossilico 60).
17. Tubercolosi attiva o latente.