Bioekvivalenssitutkimus kahdesta propafenoni 300 mg:n kalvopäällysteisen tabletin formulaatiosta terveillä aikuisilla vapaaehtoisilla yhden oraalisen annoksen jälkeen paastoolosuhteissa

Tämä on yhden keskuksen, satunnaistettu, kerta-annos, laboratoriosokkoutettu, 2-hoitoinen, 4-jaksoinen, 2-jaksoinen, täysin toistettu crossover-malli, jossa 32 tervettä aikuista henkilöä saavat yhden tutkimushoidoista kunkin tutkimusjakson aikana.

Yksittäisen propafenoniannoksen jälkeinen potilaan sisäinen vaihtelu näyttää olevan noin 36 % plasman suurimmassa havaitussa pitoisuudessa (Cmax) ja noin 34 % pitoisuusaikakäyrän alapuolella olevan kumulatiivisen alueen osalta laskettuna 0:sta viimeisen havaitun kvantitatiivisen pitoisuuden aikaan käyttämällä lineaarinen puolisuunnikkaan muotoinen menetelmä (AUC0-T). Tilastollisesti ottaen huomioon, että geometristen pienimmän neliösumman keskiarvojen (LSmeans) odotetun testin ja referenssin suhteen pitäisi olla 95 ja 105 % välillä, on arvioitu, että pienin määrä koehenkilöitä täyttää 80-125 %:n bioekvivalenssialueen tilastollisella a priori vähintään 80 %:n teho on noin 28 täydellisessä rinnakkaissuunnittelututkimuksessa. Siksi 32 koehenkilön sisällyttämisen täydelliseen rinnakkaissuunnitelmaan pitäisi riittää ottamaan huomioon koulun keskeyttämisen mahdollisuus, vaihtelut arvioidun koehenkilön sisäisen variaatiokertoimen (CV) ympärillä ja päättämään hypoteesin hyväksi riittävästä bioekvivalenssista. tilastollinen teho.

Aiheen kelpoisuus tähän tutkimukseen määritetään seulontakäynnillä ja kelpoiset koehenkilöt otetaan kliiniseen tutkimusyksikköön vähintään 10 tuntia ennen lääkkeen antamista kullakin tutkimusjaksolla. Ruoan ja nesteen saantia muuta kuin vettä valvotaan jokaisen vangitsemisajan ja kaikkien koehenkilöiden osalta. Vettä tarjotaan tarpeen mukaan 1 tunnin ajan ennen annostusta. Vettä sallitaan 1 tunnin kuluttua lääkkeen antamisesta.

Koehenkilöä, joka vetäytyy tai vetäytyy esitutkimusten aikana, mutta ennen tutkimustuotteen saamista, ei pidetä keskeyttäjänä eikä häntä sisällytetä lopulliseen tietokantaan. Varahenkilöitä tulee värvätä ja heillä on oltava tilalle kaikki henkilöt, jotka vetäytyvät ennen ensimmäistä lääkkeen antamista. Opintojen keskeyttäjiä ei korvata.

Kutakin tutkimusjaksoa kohden koehenkilöt saavat yhden 300 mg:n oraalisen annoksen propafenonia paasto-olosuhteissa, ja heille suoritetaan 36 tunnin näytteenotto. Tutkimukseen osallistujat tietävät, että he saavat eri formulaatioita samasta lääkkeestä ilman, että heille kerrotaan, mitä tuotetta (testiä tai referenssiä) annetaan. Jokaisella tutkimusjaksolla kerätään yhteensä 21 verinäytettä farmakokineettisiä (PK) arviointeja varten. PK-verinäytteen ottoaika lasketaan suhteessa hoidon antamisaikaan. Kaikkien PK-verenottojen todellinen aika kirjataan ja raportoidaan kaikille koehenkilöille.

Koehenkilöt on poistettava klinikalta 24 tunnin annoksen jälkeisen PK-näytteenoton jälkeen ja lääkärin hyväksynnän jälkeen. Heitä voidaan kuitenkin neuvoa pysymään kliinisellä paikalla turvallisuussyistä, jos vastaava lääkäri katsoo sen tarpeelliseksi. Koehenkilöt palaavat klinikalle verta ottamaan 36 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Lääkeannostelujen välillä on kullakin jaksolla vähintään 7 kalenteripäivää.

Tämän tutkimuksen kliinisen osan keston (pois lukien seulontajakso) odotetaan olevan noin 24 päivää. Opintojen todellinen kokonaiskesto voi vaihdella.

Verinäytteet PK-määritykseen käsitellään, jaetaan, varastoidaan ja kuljetetaan bioanalyyttisen laitoksen toimittamien näytteenkäsittelyohjeiden mukaisesti. Propafenonin plasmapitoisuudet mitataan validoidun bioanalyyttisen menetelmän mukaisesti.

Näytteet kaikilta koehenkilöiltä, ​​jotka ovat saaneet vähintään yhtä tutkimusvalmistetta, analysoidaan ja propafenonin plasmatasot raportoidaan. Farmakokinetikon (tai edustajan) on dokumentoitava päätös siitä, mitkä koehenkilöt sisällytetään PK-analyysiin, ja sponsorin on hyväksyttävä se ennen kuin bioanalyyttinen laitos aloittaa näyteanalyysin. Plasman PK-parametrien arvioinnissa otetaan huomioon kaikki todelliset PK-näytteenottoajat.

Keskimääräisen bioekvivalenssin (skaalaamattoman) lähestymistavan, koehenkilön sisäisen keskihajonnan (Swr) laskeminen ja skaalatun keskiarvon bioekvivalenssianalyysit, tiedot niistä koehenkilöistä, joilla on vähintään yksi arvioitava testituotteen jakso ja vähintään yksi arvioitava jakso. Vertailutuotteen ajanjakso sisällytetään PK- ja tilastoanalyysiin. Erilaista määrää koehenkilöitä voidaan käyttää sarjaa kohden. Muiden koehenkilöiden pitoisuustiedot esitetään erikseen.

Koehenkilöt, jotka eivät täytä yhden tai useamman tutkimusjakson näytteenottoaikataulua, voidaan sisällyttää farmakokineettiseen analyysiin ja tilastolliseen analyysiin ja bioekvivalenssimääritykseen vain niiden PK-parametrien osalta, joihin puuttuvien näytteiden ei katsota vaikuttavan.

Propafenonin tilastollinen päättely perustuu bioekvivalenssiin (BE) perustuvaan lähestymistapaan, jossa käytetään seuraavia standardeja:

• Keskimääräinen bioekvivalenssi: Geometristen LSkeskiarvojen suhteen vastaavalla 90 %:n luottamusvälillä laskettuna testi- ja vertailutuotteen välisen eron eksponentiaalista ln-muunnetuille parametreille Cmax ja AUC0-T tulee kaikkien olla 80,00–125,00 % bioekvivalenssialueella.
• Skaalattu keskiarvo-bioekvivalenssi: Jos Cmax-viite-referenssi-arvo koehenkilön CV on yli 30 %, sen testi-referenssi-geometrinen LSmeans -suhde on bioekvivalenssialueella 80,00-125,00 %. ja keskimääräiset BE-kriteerit eivät täyty, bioekvivalenssin arvioinnissa käytetään skaalausmenetelmää. 90 %:n luottamusvälin, joka on laskettu ln-muunnetun parametrin Cmax testi- ja vertailutuotteen välisen eron eksponentiaalista, tulisi olla laajennettujen hyväksymiskriteerien sisällä käyttämällä skaalattua keskiarvoa-bioekvivalenssia.

Turvallisuuspopulaatio sisältää kaikki koehenkilöt, jotka ovat saaneet vähintään yhden annoksen jotakin tutkimusvalmistetta. Turvallisuusarvioinnit sisältävät fyysisen tutkimuksen, elintoimintojen, 12-kytkentäisen EKG:n, kliiniset laboratoriotutkimukset ja haittatapahtumien (AE) seurannan. Ylimääräisiä turvallisuusmittauksia voidaan suorittaa tutkijan harkinnan mukaan tutkittavan turvallisuuteen liittyvistä syistä. Turvallisuuspäätepisteitä ovat AE-tapausten ilmaantuvuus, laboratoriopoikkeavuusarvioinnit, elintoiminnot ja EKG-löydökset. Kaikki merkittävät muutokset kirjataan haittatapahtumiin vain, jos pätevä tutkija tai valtuutettu arvioi ne kliinisesti merkittäviksi.