Bioekvivalensstudie av två formuleringar av propafenon 300 mg filmdragerade tabletter hos friska vuxna frivilliga efter en enstaka oral dos administrering under fastande förhållanden

Detta är ett enstaka center, randomiserat, laboratorieblindat, 2-behandlings-, 4-periods-, 2-sekvens-design med fullständig replikat överkorsning, där 32 friska vuxna försökspersoner kommer att få en av studiebehandlingarna under varje studieperiod.

Variationen inom individen efter en engångsdos av propafenon verkar vara cirka 36 % för maximal observerad koncentration (Cmax) i plasma och cirka 34 % för kumulativ yta under koncentrationstidskurvan beräknad från 0 till tidpunkten för den senaste observerade kvantifierbara koncentrationen med hjälp av linjär trapetsformad metod (AUC0-T). Statistiskt sett, med tanke på att det förväntade förhållandet mellan test och referens för geometriska minsta kvadraters medelvärden (LSmeans) bör falla inom 95 och 105 %, uppskattas det att det lägsta antalet försökspersoner uppfyller 80 till 125 % bioekvivalensintervall med en statistisk a priori effekt på minst 80 % är cirka 28 i en full replikatdesignstudie. Därför bör inkluderingen av 32 försökspersoner i en fullständig replikatdesign vara tillräckligt för att ta hänsyn till möjligheten till avhopp, variationer kring den uppskattade intra-individuella variationskoefficienten (CV) och för att dra slutsatsen till förmån för hypotesen om bioekvivalens med tillräcklig statistisk makt.

Försöksberättigande för denna studie kommer att fastställas vid screeningbesöket och behöriga försökspersoner kommer att antas till den kliniska forskningsenheten minst 10 timmar före läkemedelsadministrering för varje studieperiod. Annat mat- och vätskeintag än vatten kommer att kontrolleras för varje förlossningsperiod och för alla försökspersoner. Vatten kommer att tillhandahållas vid behov fram till 1 timmes fördosering. Vatten tillåts med början 1 timme efter administrering av läkemedlet.

En försöksperson som drar sig tillbaka eller dras tillbaka under förstudieutvärderingarna men innan de får prövningsprodukten kommer inte att betraktas som ett avhopp och kommer inte att ingå i den slutliga databasen. Standbyer bör rekryteras och tillgängliga för att ersätta alla försökspersoner som drar sig tillbaka före den första läkemedelsadministreringen. Studieavhopp kommer inte att ersättas.

För varje studieperiod kommer försökspersonerna att få en enstaka 300 mg oral dos av propafenon under fasta och genomgå en 36-timmars provtagning. Studiedeltagarna kommer att vara medvetna om att de kommer att få olika formuleringar av samma läkemedel, utan att bli informerade om vilken produkt (test eller referens) som administreras. Totalt 21 blodprover kommer att samlas in under varje studieperiod för farmakokinetiska (PK) bedömningar. Tidpunkten för PK-blodprovtagning kommer att beräknas i förhållande till tidpunkten för administrering av behandlingen. Den faktiska tiden för alla PK-blodtagningar kommer att registreras och rapporteras för alla försökspersoner.

Försökspersonerna ska skrivas ut från kliniken efter 24-timmars PK-provtagning efter dos och efter medicinskt godkännande. De kan dock rådas att stanna på den kliniska platsen av säkerhetsskäl, om det bedöms nödvändigt av den ansvariga läkaren. Försökspersonerna kommer att återvända till kliniken för bloduppsamling 36 timmar efter dosen. Läkemedelsadministrationerna i varje period kommer att separeras med minst 7 kalenderdagar.

Varaktigheten av den kliniska delen av denna studie (exklusive screeningperioden) förväntas vara cirka 24 dagar. Den faktiska totala studietiden kan variera.

Blodprover för PK-bestämning kommer att behandlas, delas, lagras och skickas i enlighet med provbearbetningsinstruktionerna som tillhandahålls av den bioanalytiska anläggningen. Propafenonplasmakoncentrationer kommer att mätas enligt en validerad bioanalytisk metod.

Prover från alla försökspersoner som fått minst en av undersökningsprodukterna kommer att analyseras och plasmanivåer av propafenon kommer att rapporteras. Beslutet om vilka försökspersoner som kommer att inkluderas i farmakokinetikern ska dokumenteras av farmakokinetikern (eller delegaten) och godkännas av sponsorn innan provanalysen påbörjas av den bioanalytiska anläggningen. Utvärderingen av plasma PK-parametrar kommer att ta hänsyn till alla faktiska PK-provtagningstider.

För metoden för genomsnittlig bioekvivalens (oskalad), beräkningen av standardavvikelsen inom ämnet (Swr) och analyserna av bioekvivalens med skalat medelvärde, data från de försökspersoner som har minst en utvärderbar period av testprodukten och minst en utvärderbar referensperioden kommer att inkluderas i PK och statistisk analys. Ett ojämnt antal ämnen per sekvens kan användas. Koncentrationsdata för de återstående försökspersonerna kommer att presenteras separat.

Försökspersoner som inte fullföljer provtagningsschemat för en eller flera studieperioder kan inkluderas i PK och statistisk analys och bioekvivalensbestämning endast för de PK-parametrar som bedöms inte påverkas av det eller de saknade proverna.

Statistisk slutledning av propafenon kommer att baseras på en bioekvivalens (BE)-metod som använder följande standarder:

• Genomsnittlig bioekvivalens: Förhållandet mellan geometriska LS-medel med motsvarande 90 % konfidensintervall beräknat från exponentialen för skillnaden mellan test- och referensprodukten för de ln-transformerade parametrarna Cmax och AUC0-T bör alla ligga inom 80,00 till 125,00 % bioekvivalensintervall.
• Skalmedelvärde-bioekvivalens: I händelse av att Cmax-referens-till-referens inom ämnes-CV är större än 30 %, är dess test-till-referens geometriska LSmeans-förhållande inom bioekvivalensintervallet 80,00-125,00 % och de genomsnittliga BE-kriterierna inte uppfylls, kommer en skalningsmetod för bioekvivalensbedömningen att användas. Det 90 %-iga konfidensintervallet beräknat från exponentialen för skillnaden mellan test- och referensprodukten för den ln-transformerade parametern Cmax bör ligga inom de utökade acceptanskriterierna med användning av bioekvivalens med skalat medelvärde.

Säkerhetspopulationen kommer att inkludera alla försökspersoner som fått minst en dos av en av undersökningsprodukterna. Säkerhetsbedömningar kommer att omfatta fysisk undersökning, vitala tecken, 12-avlednings-EKG, kliniska laboratorietester och övervakning av biverkningar (AE). Ytterligare säkerhetsmätningar kan utföras efter utredarens gottfinnande av skäl relaterade till ämnets säkerhet. Säkerhetsmåtten är förekomsten av biverkningar, bedömningar av laboratorieavvikelser, vitala tecken och EKG-fynd. Alla betydande förändringar kommer endast att registreras som biverkningar om de bedöms som kliniskt signifikanta av den kvalificerade utredaren eller delegaten.