Studio di bioequivalenza di due formulazioni di Propafenone 300 mg compresse rivestite con film in volontari adulti sani dopo la somministrazione di una singola dose orale in condizioni di digiuno

Si tratta di un centro singolo, randomizzato, a dose singola, in cieco di laboratorio, a 2 trattamenti, a 4 periodi, a 2 sequenze, con disegno incrociato replicato completo, in cui 32 soggetti adulti sani riceveranno uno dei trattamenti dello studio durante ogni periodo di studio.

La variazione intra-soggetto a seguito di una singola dose di propafenone sembra essere di circa il 36% per la concentrazione massima osservata (Cmax) nel plasma e di circa il 34% per l'area cumulativa sotto la curva concentrazione-tempo calcolata da 0 al momento dell'ultima concentrazione quantificabile osservata utilizzando il metodo trapezoidale lineare (AUC0-T). Statisticamente, dato che il rapporto test/riferimento atteso delle medie geometriche dei minimi quadrati (LSmeans) dovrebbe rientrare tra il 95 e il 105%, si stima che il numero più basso di soggetti soddisfi l'intervallo di bioequivalenza dall'80 al 125% con una statistica a priori una potenza di almeno l'80% è di circa 28 in uno studio di progettazione replicato completo. Pertanto, l'inclusione di 32 soggetti in un progetto di replica completa dovrebbe essere sufficiente per tenere conto della possibilità di abbandoni, variazioni attorno al coefficiente di variazione (CV) intra-soggetto stimato e concludere a favore dell'ipotesi di bioequivalenza con sufficiente potere statistico.

L'ammissibilità dei soggetti per questo studio sarà determinata durante la visita di screening e i soggetti idonei saranno ammessi all'unità di ricerca clinica almeno 10 ore prima della somministrazione del farmaco per ciascun periodo di studio. L'assunzione di cibo e liquidi diversi dall'acqua sarà controllata per ogni periodo di reclusione e per tutti i soggetti. L'acqua sarà fornita secondo necessità fino a 1 ora prima della somministrazione. L'acqua sarà consentita a partire da 1 ora dopo la somministrazione del farmaco.

Un soggetto che si ritira o viene ritirato durante le valutazioni preliminari ma prima di aver ricevuto il prodotto sperimentale non sarà considerato un drop-out e non sarà incluso nel database finale. Devono essere reclutati e disponibili a sostituire qualsiasi soggetto che si ritiri prima della prima somministrazione del farmaco. Gli abbandoni in itinere non saranno sostituiti.

Per ogni periodo di studio, i soggetti riceveranno una singola dose orale di 300 mg di propafenone, in condizioni di digiuno e saranno sottoposti a una raccolta di campioni di 36 ore. I partecipanti allo studio saranno consapevoli che riceveranno diverse formulazioni dello stesso farmaco, senza essere informati su quale prodotto (test o riferimento) viene somministrato. Verrà raccolto un totale di 21 campioni di sangue in ciascun periodo di studio per le valutazioni farmacocinetiche (PK). Il tempo di raccolta del campione di sangue PK sarà calcolato in relazione al tempo di somministrazione del trattamento. L'ora effettiva di tutti i prelievi di sangue PK verrà registrata e riportata per tutti i soggetti.

I soggetti devono essere dimessi dalla clinica dopo la raccolta del campione PK post-dose di 24 ore e dopo l'approvazione medica. Tuttavia, per motivi di sicurezza, può essere consigliato loro di rimanere nel sito clinico, se ritenuto necessario dal medico responsabile. I soggetti torneranno alla clinica per la raccolta del sangue a 36 ore postdose. Le somministrazioni dei farmaci in ciascun periodo saranno separate da almeno 7 giorni di calendario.

La durata della parte clinica di questo studio (escluso il periodo di screening) dovrebbe essere di circa 24 giorni. La durata complessiva effettiva dello studio può variare.

I campioni di sangue per la determinazione della farmacocinetica saranno elaborati, suddivisi, conservati e spediti secondo le istruzioni per l'elaborazione dei campioni fornite dalla struttura bioanalitica. Le concentrazioni plasmatiche di propafenone saranno misurate secondo un metodo bioanalitico validato.

Verranno analizzati i campioni di tutti i soggetti che hanno ricevuto almeno uno dei prodotti sperimentali e verranno riportati i livelli plasmatici di propafenone. La decisione di quali soggetti saranno inclusi nell'analisi farmacocinetica deve essere documentata dal farmacocinetico (o delegato) e approvata dallo sponsor prima dell'inizio dell'analisi del campione da parte della struttura bioanalitica. La valutazione dei parametri PK plasmatici terrà conto di tutti i tempi effettivi di campionamento PK.

Per l'approccio della bioequivalenza media (non in scala), il calcolo della deviazione standard (Swr) all'interno del soggetto e le analisi della bioequivalenza media in scala, i dati di quei soggetti che hanno almeno un periodo valutabile di prodotto del test e almeno un periodo valutabile periodo del prodotto di riferimento sarà incluso nell'analisi farmacocinetica e statistica. Può essere utilizzato un numero disuguale di soggetti per sequenza. I dati di concentrazione dei restanti soggetti saranno presentati separatamente.

I soggetti che non completano il programma di campionamento di uno o più periodi di studio possono essere inclusi nell'analisi farmacocinetica e statistica e nella determinazione della bioequivalenza solo per i parametri farmacocinetici che si ritiene non siano influenzati dai campioni mancanti.

L'inferenza statistica del propafenone si baserà su un approccio di bioequivalenza (BE) utilizzando i seguenti standard:

• Bioequivalenza media: il rapporto delle medie LS geometriche con il corrispondente intervallo di confidenza al 90% calcolato dall'esponenziale della differenza tra il prodotto in esame e quello di riferimento per i parametri trasformati con ln Cmax e AUC0-T deve essere compreso nell'intervallo di bioequivalenza da 80,00 a 125,00%.
• Bioequivalenza media in scala: nel caso in cui il CV Cmax riferimento-riferimento all'interno del soggetto sia maggiore del 30%, il suo rapporto LSmeans geometrico test-riferimento rientri nell'intervallo di bioequivalenza di 80,00-125,00% e i criteri BE medi non sono soddisfatti, verrà utilizzato un approccio in scala per la valutazione della bioequivalenza. L'intervallo di confidenza al 90% calcolato dall'esponenziale della differenza tra il prodotto di prova e quello di riferimento per il parametro Cmax trasformato con ln deve rientrare nei criteri di accettazione allargati utilizzando la bioequivalenza media in scala.

La popolazione di sicurezza includerà tutti i soggetti che hanno ricevuto almeno una dose di uno dei prodotti sperimentali. Le valutazioni di sicurezza includeranno l'esame obiettivo, i segni vitali, l'ECG a 12 derivazioni, i test clinici di laboratorio e il monitoraggio degli eventi avversi (AE). Ulteriori misure di sicurezza possono essere eseguite a discrezione dello sperimentatore per motivi legati alla sicurezza del soggetto. Gli endpoint di sicurezza sono l'incidenza di eventi avversi, valutazioni di anomalie di laboratorio, segni vitali e risultati dell'ECG. Eventuali cambiamenti significativi saranno registrati come eventi avversi solo se giudicati clinicamente significativi dallo sperimentatore qualificato o delegato.