Badanie biorównoważności dwóch preparatów propafenonu w tabletkach powlekanych 300 mg u zdrowych dorosłych ochotników po podaniu pojedynczej dawki doustnej na czczo

Jest to jednoośrodkowy, randomizowany, pojedyncza dawka, zaślepiony laboratoryjnie, 2-traktowy, 4-okresowy, 2-sekwencyjny, pełny powtarzalny projekt naprzemienny, w którym 32 zdrowych dorosłych osobników otrzyma jedną z badanych terapii podczas każdego okresu badania.

Zmienność wewnątrzosobnicza po podaniu pojedynczej dawki propafenonu wydaje się wynosić około 36% dla maksymalnego zaobserwowanego stężenia (Cmax) w osoczu i około 34% dla skumulowanego pola powierzchni pod krzywą stężenia w funkcji czasu, obliczonej od 0 do czasu ostatniego zaobserwowanego mierzalnego stężenia przy użyciu metoda trapezów liniowych (AUC0-T). Statystycznie, biorąc pod uwagę, że oczekiwany stosunek testu do odniesienia dla średnich geometrycznych metodą najmniejszych kwadratów (LSśrednie) powinien mieścić się w przedziale od 95 do 105%, szacuje się, że najmniejsza liczba pacjentów spełniająca zakres biorównoważności od 80 do 125% ze statystyczną a priori moc co najmniej 80% wynosi około 28 w pełnym powtórzeniu badania projektowego. W związku z tym włączenie 32 pacjentów do pełnego powtórzenia projektu powinno wystarczyć do uwzględnienia możliwości rezygnacji, wahań wokół oszacowanego wewnątrzosobniczego współczynnika zmienności (CV) oraz do wyciągnięcia wniosku na korzyść hipotezy biorównoważności z wystarczającą moc statystyczna.

Kwalifikacja uczestników do tego badania zostanie określona podczas wizyty przesiewowej, a kwalifikujący się uczestnicy zostaną przyjęci do jednostki badań klinicznych co najmniej 10 godzin przed podaniem leku w każdym okresie badania. Spożycie pokarmu i płynów innych niż woda będzie kontrolowane dla każdego okresu połogu i dla wszystkich osób. Woda będzie dostarczana w razie potrzeby do 1 godziny przed podaniem dawki. Podawanie wody rozpocznie się 1 godzinę po podaniu leku.

Uczestnik, który wycofa się lub zostanie wycofany w trakcie oceny przedprocesowej, ale przed otrzymaniem badanego produktu, nie zostanie uznany za osobę, która zrezygnowała i nie zostanie uwzględniony w ostatecznej bazie danych. Należy zatrudnić rezerwowych i dostępnych w celu zastąpienia każdego pacjenta, który wycofa się przed pierwszym podaniem leku. Osoby, które przerwały naukę, nie zostaną zastąpione.

W każdym okresie badania osoby badane otrzymają pojedynczą dawkę doustną 300 mg propafenonu na czczo i przejdą 36-godzinne pobieranie próbek. Uczestnicy badania będą świadomi, że otrzymają różne preparaty tego samego leku, bez informacji, który produkt (testowy lub referencyjny) jest podawany. W każdym okresie badania zostanie pobranych łącznie 21 próbek krwi do oceny farmakokinetyki (PK). Czas pobrania krwi PK zostanie obliczony w stosunku do czasu podania leku. Rzeczywisty czas wszystkich pobrań krwi PK będzie rejestrowany i raportowany dla wszystkich pacjentów.

Pacjentów należy wypisać z kliniki po 24-godzinnym pobraniu próbki PK po podaniu dawki i po zatwierdzeniu przez lekarza. Można jednak zalecić im pozostanie w placówce ze względów bezpieczeństwa, jeśli lekarz prowadzący uzna to za konieczne. Pacjenci powrócą do kliniki w celu pobrania krwi po 36 godzinach od podania dawki. Podania leku w każdym okresie będą oddzielone co najmniej 7 dniami kalendarzowymi.

Oczekuje się, że czas trwania części klinicznej tego badania (z wyłączeniem okresu przesiewowego) wyniesie około 24 dni. Rzeczywisty całkowity czas trwania badania może się różnić.

Próbki krwi do określenia PK będą przetwarzane, dzielone, przechowywane i wysyłane zgodnie z instrukcjami przetwarzania próbek dostarczonymi przez zakład bioanalityczny. Stężenia propafenonu w osoczu będą mierzone zgodnie ze zwalidowaną metodą bioanalityczną.

Próbki od wszystkich osób, które otrzymały co najmniej jeden z badanych produktów, zostaną przebadane i podane zostaną poziomy propafenonu w osoczu. Decyzja, którzy uczestnicy zostaną włączeni do analizy PK, musi zostać udokumentowana przez farmakokinetyka (lub delegata) i zatwierdzona przez sponsora przed rozpoczęciem analizy próbki przez zakład bioanalityczny. Ocena parametrów PK osocza będzie uwzględniać wszystkie rzeczywiste czasy pobierania próbek PK.

W przypadku metody średniej biorównoważności (nieskalowanej), obliczania odchylenia standardowego wewnątrzobiektowego (Swr) oraz analiz średniej skalowanej biorównoważności, dane od osób, u których co najmniej jeden możliwy do oceny okres stosowania badanego produktu i co najmniej jeden możliwy do oceny okres produktu referencyjnego zostanie uwzględniony w PK i analizie statystycznej. Można zastosować nierówną liczbę osobników na sekwencję. Dane dotyczące koncentracji pozostałych podmiotów zostaną przedstawione oddzielnie.

Osoby, które nie ukończą harmonogramu pobierania próbek w jednym lub kilku okresach badania, mogą zostać objęte analizą PK i analizą statystyczną oraz określeniem biorównoważności tylko dla parametrów PK, na które uznano, że brakujące próbki nie mają wpływu.

Wnioskowanie statystyczne dotyczące propafenonu będzie oparte na podejściu dotyczącym biorównoważności (BE) z wykorzystaniem następujących norm:

• Średnia biorównoważność: Stosunek średnich geometrycznych LS z odpowiednim 90% przedziałem ufności obliczonym z wykładniczej różnicy między produktem badanym a produktem odniesienia dla parametrów Cmax i AUC0-T przekształconych w ln powinien mieścić się w zakresie biorównoważności od 80,00 do 125,00%.
• Wyskalowana średnia biorównoważność: W przypadku, gdy Cmax Cmax odniesienia do odniesienia CV w obrębie danego osobnika jest większe niż 30%, jego geometryczny stosunek LSśrednich testu do odniesienia mieści się w zakresie biorównoważności 80,00-125,00% a średnie kryteria BE nie zostaną spełnione, do oceny biorównoważności zastosowane zostanie podejście skalujące. 90% przedział ufności obliczony na podstawie wykładniczej różnicy między produktem badanym a produktem referencyjnym dla parametru Cmax przekształconego w ln powinien mieścić się w rozszerzonych kryteriach akceptacji przy użyciu średniej skali biorównoważności.

Populacja bezpieczeństwa będzie obejmowała wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę jednego z badanych produktów. Ocena bezpieczeństwa obejmuje badanie fizykalne, parametry życiowe, 12-odprowadzeniowe EKG, kliniczne testy laboratoryjne i monitorowanie zdarzeń niepożądanych (AE). Dodatkowe pomiary bezpieczeństwa mogą być wykonane według uznania badacza z powodów związanych z bezpieczeństwem uczestników. Punktami końcowymi bezpieczeństwa są częstość występowania AE, oceny nieprawidłowości laboratoryjnych, parametry życiowe i wyniki EKG. Wszelkie istotne zmiany będą rejestrowane jako zdarzenia niepożądane tylko wtedy, gdy zostaną ocenione jako istotne klinicznie przez wykwalifikowanego badacza lub delegata.