Bioækvivalensundersøgelse af to formuleringer af propafenon 300 mg filmovertrukne tabletter hos raske voksne frivillige efter en enkelt oral dosisadministration under fastende betingelser

Dette er et enkelt center, randomiseret, enkeltdosis, laboratorieblindet, 2-behandlings, 4-perioders, 2-sekvens, fuld replikat-crossover-design, hvor 32 raske voksne forsøgspersoner vil modtage en af ​​undersøgelsesbehandlingerne i hver undersøgelsesperiode.

Variationen inden for individet efter en enkelt dosis propafenon ser ud til at være omkring 36 % for maksimal observeret koncentration (Cmax) i plasma og omkring 34 % for kumulativt areal under koncentrationstidskurven beregnet fra 0 til tidspunktet for sidst observerede kvantificerbare koncentration ved hjælp af lineær trapezmetode (AUC0-T). Statistisk set, i betragtning af at det forventede forhold mellem test og reference for geometriske mindste kvadraters middelværdier (LSmeans) bør falde inden for 95 og 105 %, anslås det, at det laveste antal forsøgspersoner opfylder 80 til 125 % bioækvivalensområdet med en statistisk a priori effekt på mindst 80 % er omkring 28 i en fuld replikatdesignundersøgelse. Derfor bør inklusion af 32 forsøgspersoner i et fuldt replikatdesign være tilstrækkelig til at tage højde for muligheden for frafald, variationer omkring den estimerede intra-individuelle variationskoefficient (CV) og til at konkludere til fordel for hypotesen om bioækvivalens med tilstrækkelig statistisk magt.

Emnets berettigelse til denne undersøgelse vil blive afgjort ved screeningsbesøget, og kvalificerede forsøgspersoner vil blive optaget i den kliniske forskningsenhed mindst 10 timer før lægemiddeladministration for hver undersøgelsesperiode. Indtagelse af mad og væske, bortset fra vand, vil blive kontrolleret for hver indeslutningsperiode og for alle forsøgspersoner. Der vil blive leveret vand efter behov indtil 1 times foruddosis. Vand vil blive tilladt begyndende 1 time efter administration af lægemidlet.

En forsøgsperson, der trækker sig tilbage eller trækkes tilbage under forudgående evalueringer, men før han har modtaget forsøgsproduktet, vil ikke blive betragtet som et frafald og vil ikke blive inkluderet i den endelige database. Standbys bør rekrutteres og være tilgængelige for at erstatte enhver forsøgsperson, der trækker sig før den første lægemiddeladministration. Frafald på studiet vil ikke blive erstattet.

For hver undersøgelsesperiode vil forsøgspersoner modtage en enkelt 300 mg oral dosis af propafenon under fastende forhold og gennemgå en 36-timers prøvetagning. Undersøgelsesdeltagere vil være opmærksomme på, at de vil modtage forskellige formuleringer af det samme lægemiddel uden at blive informeret om, hvilket produkt (test eller reference) der administreres. I alt 21 blodprøver vil blive indsamlet i hver undersøgelsesperiode til farmakokinetiske (PK) vurderinger. Tidspunktet for PK-blodprøvetagning vil blive beregnet i forhold til tidspunktet for behandlingsadministration. Det faktiske tidspunkt for alle PK-blodudtagninger vil blive registreret og rapporteret for alle forsøgspersoner.

Forsøgspersoner skal udskrives fra klinikken efter 24-timers post-dosis PK prøvetagning og efter lægelig godkendelse. De kan dog rådes til at blive på det kliniske sted af sikkerhedsmæssige årsager, hvis det skønnes nødvendigt af den ansvarlige læge. Forsøgspersoner vil vende tilbage til klinikken til blodprøvetagning 36 timer efter dosis. Lægemiddeladministrationerne i hver periode vil være adskilt med mindst 7 kalenderdage.

Varigheden af ​​den kliniske del af denne undersøgelse (eksklusive screeningsperioden) forventes at være ca. 24 dage. Den faktiske samlede studievarighed kan variere.

Blodprøver til PK-bestemmelse vil blive behandlet, opdelt, opbevaret og sendt i henhold til prøvebehandlingsinstruktionerne leveret af den bioanalytiske facilitet. Propafenon plasmakoncentrationer vil blive målt i henhold til en valideret bioanalytisk metode.

Prøver fra alle forsøgspersoner, der har modtaget mindst et af forsøgsprodukterne, vil blive analyseret, og propafenon-plasmaniveauer vil blive rapporteret. Beslutningen om, hvilke forsøgspersoner der vil blive inkluderet i PK-analysen, skal dokumenteres af farmakokinetikeren (eller delegerede) og godkendes af sponsoren før prøveanalysen påbegyndes af det bioanalytiske anlæg. Evalueringen af ​​plasma PK-parametre vil tage hensyn til alle faktiske PK-prøveudtagningstider.

For metoden med gennemsnitlig bioækvivalens (uskaleret), beregningen af ​​standardafvigelsen inden for emnet (Swr) og bioækvivalensanalyserne i skaleret gennemsnit, data fra de forsøgspersoner, der har mindst én evaluerbar periode med testprodukt og mindst én evaluerbar periode med referenceprodukt vil blive inkluderet i PK og statistisk analyse. Et ulige antal emner pr. sekvens kan bruges. Koncentrationsdata for de resterende forsøgspersoner vil blive præsenteret separat.

Forsøgspersoner, der ikke fuldfører prøveudtagningsskemaet for en eller flere undersøgelsesperioder, kan inkluderes i PK og statistisk analyse og bioækvivalensbestemmelse for kun de PK-parametre, der vurderes ikke at være påvirket af de(n) manglende prøve(r).

Statistisk inferens af propafenon vil være baseret på en bioækvivalens (BE) tilgang ved brug af følgende standarder:

• Gennemsnitlig bioækvivalens: Forholdet mellem geometriske LS-værdier med tilsvarende 90 % konfidensinterval beregnet ud fra eksponentialet for forskellen mellem test- og referenceproduktet for de ln-transformerede parametre Cmax og AUC0-T bør alle ligge inden for 80,00 til 125,00 % bioækvivalensinterval.
• Skaleret-gennemsnit-bioækvivalens: I tilfælde af, at Cmax-reference-til-reference inden for emne-CV er større end 30 %, er dens test-til-reference geometriske LSmeans-forhold inden for bioækvivalensområdet på 80,00-125,00 % og de gennemsnitlige BE-kriterier ikke er opfyldt, vil der blive anvendt en skaleringstilgang til bioækvivalensvurderingen. Konfidensintervallet på 90 % beregnet ud fra eksponentielle forskellen mellem test- og referenceproduktet for den ln-transformerede parameter Cmax bør være inden for de udvidede acceptkriterier ved brug af bioækvivalens i skaleret gennemsnit.

Sikkerhedspopulationen vil omfatte alle forsøgspersoner, der har modtaget mindst én dosis af et af forsøgsprodukterne. Sikkerhedsvurderinger vil omfatte fysisk undersøgelse, vitale tegn, 12-aflednings-EKG, kliniske laboratorietests og overvågning af bivirkninger (AE). Yderligere sikkerhedsmålinger kan udføres efter investigatorens skøn af årsager relateret til emnesikkerhed. Sikkerhedsendepunkterne er forekomsten af ​​AE'er, laboratorieabnormitetsvurderinger, vitale tegn og EKG-fund. Eventuelle væsentlige ændringer vil kun blive registreret som uønskede hændelser, hvis de vurderes som klinisk signifikante af den kvalificerede investigator eller delegerede.