Étude de bioéquivalence de deux formulations de propafénone 300 mg comprimés pelliculés chez des volontaires adultes sains après administration d'une dose orale unique à jeun

Il s'agit d'un modèle croisé à centre unique, randomisé, à dose unique, en aveugle en laboratoire, à 2 traitements, 4 périodes, 2 séquences, dans lequel 32 sujets adultes en bonne santé recevront l'un des traitements à l'étude au cours de chaque période d'étude.

La variation intra-sujet suite à une dose unique de propafénone semble être d'environ 36 % pour la concentration maximale observée (Cmax) dans le plasma et d'environ 34 % pour l'aire cumulée sous la courbe concentration-temps calculée de 0 à l'heure de la dernière concentration quantifiable observée à l'aide de la méthode trapézoïdale linéaire (AUC0-T). Statistiquement, étant donné que le rapport Test à Référence attendu des moyennes géométriques des moindres carrés (LSmeans) devrait se situer entre 95 et 105 %, on estime que le plus petit nombre de sujets pour atteindre la plage de bioéquivalence de 80 à 125 % avec un a priori statistique une puissance d'au moins 80 % est d'environ 28 dans une étude de conception entièrement répétée. Par conséquent, l'inclusion de 32 sujets dans une conception entièrement répétée devrait être suffisante pour tenir compte de la possibilité d'abandons, de variations autour du coefficient de variation (CV) intra-sujet estimé et pour conclure en faveur de l'hypothèse de bioéquivalence avec suffisamment puissance statistique.

L'éligibilité des sujets à cette étude sera déterminée lors de la visite de sélection et les sujets éligibles seront admis dans l'unité de recherche clinique au moins 10 heures avant l'administration du médicament pour chaque période d'étude. Les apports alimentaires et liquidiens autres que l'eau seront contrôlés pour chaque période de confinement et pour tous les sujets. De l'eau sera fournie au besoin jusqu'à 1 heure de prédosage. L'eau sera autorisée à partir d'une heure après l'administration du médicament.

Un sujet qui se retire ou est retiré pendant les évaluations préliminaires mais avant de recevoir le produit expérimental ne sera pas considéré comme un abandon et ne sera pas inclus dans la base de données finale. Des remplaçants doivent être recrutés et disponibles pour remplacer tout sujet qui se retire avant la première administration de médicament. Les décrocheurs en cours d'études ne seront pas remplacés.

Pour chaque période d'étude, les sujets recevront une dose orale unique de 300 mg de propafénone, à jeun, et subiront un prélèvement d'échantillons de 36 heures. Les participants à l'étude seront conscients qu'ils recevront différentes formulations du même médicament, sans être informés du produit (test ou référence) qui est administré. Un total de 21 échantillons de sang seront prélevés au cours de chaque période d'étude pour des évaluations pharmacocinétiques (PK). Le moment du prélèvement de l'échantillon de sang PK sera calculé par rapport au moment de l'administration du traitement. L'heure réelle de tous les prélèvements sanguins PK sera enregistrée et rapportée pour tous les sujets.

Les sujets doivent quitter la clinique après le prélèvement d'échantillons de PK post-dose de 24 heures et après approbation médicale. Cependant, il peut leur être conseillé de rester sur le site clinique pour des raisons de sécurité, si cela est jugé nécessaire par le médecin responsable. Les sujets retourneront à la clinique pour le prélèvement sanguin 36 heures après la dose. Les administrations de médicaments au cours de chaque période seront séparées d'au moins 7 jours calendaires.

La durée de la partie clinique de cette étude (à l'exclusion de la période de dépistage) devrait être d'environ 24 jours. La durée totale réelle de l'étude peut varier.

Les échantillons de sang pour la détermination PK seront traités, divisés, stockés et expédiés conformément aux instructions de traitement des échantillons fournies par l'installation bioanalytique. Les concentrations plasmatiques de propafénone seront mesurées selon une méthode bioanalytique validée.

Des échantillons de tous les sujets ayant reçu au moins un des produits expérimentaux seront dosés et les taux plasmatiques de propafénone seront rapportés. La décision concernant les sujets qui seront inclus dans l'analyse PK doit être documentée par le pharmacocinétique (ou son délégué) et approuvée par le promoteur avant le début de l'analyse de l'échantillon par l'établissement bioanalytique. L'évaluation des paramètres PK du plasma prendra en compte tous les temps d'échantillonnage PK réels.

Pour l'approche de bioéquivalence moyenne (sans échelle), le calcul de l'écart type intra-sujet (Swr) et les analyses de bioéquivalence moyenne à l'échelle, les données des sujets qui ont au moins une période évaluable de produit à tester et au moins une période évaluable la période du produit de référence sera incluse dans l'analyse pharmacocinétique et statistique. Un nombre inégal de sujets par séquence peut être utilisé. Les données de concentration des sujets restants seront présentées séparément.

Les sujets qui ne remplissent pas le programme d'échantillonnage d'une ou plusieurs périodes d'étude peuvent être inclus dans l'analyse pharmacocinétique et statistique et la détermination de la bioéquivalence uniquement pour les paramètres pharmacocinétiques jugés non affectés par le ou les échantillons manquants.

L'inférence statistique de la propafénone sera basée sur une approche de bioéquivalence (BE) utilisant les normes suivantes :

• Bioéquivalence moyenne : le rapport des moyennes géométriques LS avec l'intervalle de confiance à 90 % correspondant calculé à partir de l'exponentielle de la différence entre le produit à tester et le produit de référence pour les paramètres ln-transformés Cmax et AUC0-T doit tous se situer dans la plage de bioéquivalence de 80,00 à 125,00 %.
• Bioéquivalence moyenne à l'échelle : dans le cas où le CV de référence à référence Cmax au sein du sujet est supérieur à 30 %, son rapport LSmeans géométrique test à référence se situe dans la plage de bioéquivalence de 80,00 à 125,00 % et que le critère BE moyen n'est pas rempli, une approche d'échelle pour l'évaluation de la bioéquivalence sera utilisée. L'intervalle de confiance à 90 % calculé à partir de l'exponentielle de la différence entre le produit de test et le produit de référence pour le paramètre ln-transformé Cmax doit se situer dans les critères d'acceptation élargis en utilisant la bioéquivalence moyenne à l'échelle.

La population de sécurité comprendra tous les sujets ayant reçu au moins une dose d'un des produits expérimentaux. Les évaluations de la sécurité comprendront un examen physique, des signes vitaux, un ECG à 12 dérivations, des tests de laboratoire clinique et une surveillance des événements indésirables (EI). Des mesures de sécurité supplémentaires peuvent être effectuées à la discrétion de l'investigateur pour des raisons liées à la sécurité du sujet. Les paramètres d'innocuité sont l'incidence des EI, les évaluations des anomalies en laboratoire, les signes vitaux et les résultats de l'ECG. Tout changement significatif sera enregistré comme événement indésirable uniquement s'il est jugé cliniquement significatif par l'investigateur qualifié ou son délégué.