Bioekvivalensstudie av to formuleringer av propafenon 300 mg filmdrasjerte tabletter hos friske voksne frivillige etter en enkelt oral dose administrering under fastende forhold

Dette er et enkelt senter, randomisert, enkeltdose, laboratorieblind, 2-behandlings, 4-perioders, 2-sekvens, full replikat crossover-design, der 32 friske voksne individer vil motta en av studiebehandlingene i løpet av hver studieperiode.

Variasjonen innen individ etter en enkeltdose propafenon ser ut til å være rundt 36 % for maksimal observert konsentrasjon (Cmax) i plasma og rundt 34 % for kumulativt areal under konsentrasjonstidskurven beregnet fra 0 til tidspunktet for siste observerte kvantifiserbare konsentrasjon ved bruk av lineær trapesmetode (AUC0-T). Statistisk sett, gitt at det forventede forholdet mellom test og referanse for geometriske minstekvadrat-midler (LSmeans) bør falle innenfor 95 og 105 %, anslås det at det laveste antallet forsøkspersoner oppfyller 80 til 125 % bioekvivalensområdet med en statistisk a priori effekt på minst 80 % er omtrent 28 i en full replikatdesignstudie. Derfor bør inkludering av 32 forsøkspersoner i et fullstendig replikatdesign være tilstrekkelig til å ta høyde for muligheten for frafall, variasjoner rundt den estimerte variasjonskoeffisienten (CV) og for å konkludere til fordel for hypotesen om bioekvivalens med tilstrekkelig statistisk kraft.

Emnets kvalifisering for denne studien vil bli bestemt ved screeningbesøket, og kvalifiserte forsøkspersoner vil bli tatt opp til den kliniske forskningsenheten minst 10 timer før legemiddeladministrering for hver studieperiode. Mat- og væskeinntak annet enn vann vil bli kontrollert for hver fengselsperiode og for alle forsøkspersoner. Vann vil bli gitt etter behov inntil 1 time før dosering. Vann vil tillates fra og med 1 time etter administrering av stoffet.

Et forsøksperson som trekker seg eller blir trukket tilbake under evalueringene før prøveperioden, men før de mottar undersøkelsesproduktet, vil ikke bli betraktet som et frafall og vil ikke bli inkludert i den endelige databasen. Standbyer bør rekrutteres og tilgjengelige for å erstatte alle forsøkspersoner som trekker seg før første legemiddeladministrering. Frafall på studier vil ikke bli erstattet.

For hver studieperiode vil forsøkspersonene motta en enkelt 300 mg oral dose av propafenon under fastende forhold og gjennomgå en 36-timers prøvesamling. Studiedeltakere vil være klar over at de vil motta forskjellige formuleringer av samme legemiddel, uten å bli informert om hvilket produkt (test eller referanse) som administreres. Totalt 21 blodprøver vil bli samlet inn i hver studieperiode for farmakokinetiske (PK) vurderinger. Tidspunktet for innsamling av PK-blodprøver vil bli beregnet i forhold til tidspunktet for behandlingsadministrasjon. Den faktiske tiden for alle PK-blodprøver vil bli registrert og rapportert for alle forsøkspersoner.

Pasienter skal skrives ut fra klinikken etter 24-timers post-dose PK prøvetaking, og etter medisinsk godkjenning. De kan imidlertid rådes til å bli på det kliniske stedet av sikkerhetsmessige årsaker, hvis det anses nødvendig av den ansvarlige legen. Pasientene vil returnere til klinikken for blodprøvetaking 36 timer etter dosering. Legemiddeladministrasjonene i hver periode vil være adskilt med minst 7 kalenderdager.

Varigheten av den kliniske delen av denne studien (ekskludert screeningsperioden) forventes å være omtrent 24 dager. Den faktiske samlede studievarigheten kan variere.

Blodprøver for PK-bestemmelse vil bli behandlet, delt, lagret og sendt i henhold til prøvebehandlingsinstruksjonene levert av det bioanalytiske anlegget. Propafenon plasmakonsentrasjoner vil bli målt i henhold til en validert bioanalytisk metode.

Prøver fra alle forsøkspersoner som mottok minst ett av undersøkelsesproduktene vil bli analysert og propafenonplasmanivåer vil bli rapportert. Beslutningen om hvilke individer som skal inkluderes i PK-analysen skal dokumenteres av farmakokinetikeren (eller delegaten) og godkjennes av sponsoren før prøveanalysen startes av det bioanalytiske anlegget. Evalueringen av plasma PK-parametere vil ta hensyn til alle faktiske PK-prøvetakingstider.

For den gjennomsnittlige bioekvivalens (uskalert) tilnærmingen, beregningen av standardavviket innen faget (Swr) og de skalerte gjennomsnittlige bioekvivalensanalysene, data fra de forsøkspersonene som har minst én evaluerbar periode med testprodukt og minst én evaluerbar periode med referanseprodukt vil bli inkludert i PK og statistisk analyse. Et ulikt antall emner per sekvens kan brukes. Konsentrasjonsdata for de resterende forsøkspersonene vil bli presentert separat.

Forsøkspersoner som ikke fullfører prøvetakingsskjemaet for en eller flere studieperioder, kan inkluderes i PK og statistisk analyse og bioekvivalensbestemmelse for bare PK-parametrene som vurderes å ikke være påvirket av den(e) manglende prøven(e).

Statistisk slutning av propafenon vil være basert på en bioekvivalens (BE) tilnærming ved bruk av følgende standarder:

• Gjennomsnittlig bioekvivalens: Forholdet mellom geometriske LS-midler med tilsvarende 90 % konfidensintervall beregnet fra eksponentialen til forskjellen mellom test- og referanseproduktet for de ln-transformerte parameterne Cmax og AUC0-T bør alle være innenfor bioekvivalensområdet 80,00 til 125,00 %.
• Skalert-gjennomsnitt-bioekvivalens: I tilfelle Cmax-referanse-til-referanse innen-fags CV er større enn 30 %, er test-til-referanse-geometriske LSmeans-forhold innenfor bioekvivalensområdet på 80,00-125,00 % og de gjennomsnittlige BE-kriteriene ikke er oppfylt, vil en skaleringstilnærming til bioekvivalensvurderingen bli brukt. Konfidensintervallet på 90 % beregnet ut fra eksponentialen til forskjellen mellom test- og referanseproduktet for den ln-transformerte parameteren Cmax bør være innenfor de utvidede akseptkriteriene ved bruk av skalert-gjennomsnitt-bioekvivalens.

Sikkerhetspopulasjonen vil inkludere alle forsøkspersoner som mottok minst én dose av ett av undersøkelsesproduktene. Sikkerhetsvurderinger vil inkludere fysisk undersøkelse, vitale tegn, 12-avlednings-EKG, kliniske laboratorietester og overvåking av uønskede hendelser (AE). Ytterligere sikkerhetsmålinger kan utføres etter etterforskerens skjønn av grunner knyttet til fagsikkerhet. Sikkerhetsendepunktene er forekomsten av AE, laboratorieavviksvurderinger, vitale tegn og EKG-funn. Eventuelle betydelige endringer vil bare bli registrert som uønskede hendelser hvis de vurderes som klinisk signifikante av den kvalifiserte etterforskeren eller delegaten.