Studie bioekvivalence dvou přípravků propafenonu 300 mg potahovaných tablet u zdravých dospělých dobrovolníků po podání jedné perorální dávky za podmínek nalačno

Toto je jedno centrum, randomizované, jednodávkové, laboratorně zaslepené, 2-léčebné, 4-dobé, 2-sekvenční, plně replikovaný crossover design, ve kterém 32 zdravých dospělých subjektů dostane jednu ze studijních léčeb během každého studijního období.

Vnitrosubjektová variace po jedné dávce propafenonu se zdá být přibližně 36 % pro maximální pozorovanou koncentraci (Cmax) v plazmě a přibližně 34 % pro kumulativní plochu pod křivkou koncentrace a času vypočítanou od 0 do času poslední pozorované kvantifikovatelné koncentrace pomocí lineární lichoběžníková metoda (AUC0-T). Statisticky, vzhledem k tomu, že očekávaný poměr testu k referenční hodnotě geometrických průměrů nejmenších čtverců (LSmeans) by měl spadat mezi 95 a 105 %, odhaduje se, že nejnižší počet subjektů, které splňují rozmezí 80 až 125 % bioekvivalence se statistickým a priori síla alespoň 80 % je asi 28 v plně replikované designové studii. Proto by zahrnutí 32 subjektů do návrhu úplné replikace mělo být dostatečné k tomu, aby bylo možné zohlednit možnost předčasných odchodů, variací kolem odhadovaného variačního koeficientu v rámci subjektu (CV) a učinit závěr ve prospěch hypotézy bioekvivalence s dostatečným statistická síla.

Způsobilost subjektu pro tuto studii bude stanovena při screeningové návštěvě a způsobilé subjekty budou přijaty do jednotky klinického výzkumu alespoň 10 hodin před podáním léku pro každé období studie. Příjem potravy a tekutin kromě vody bude kontrolován pro každé období omezení a pro všechny subjekty. Voda bude poskytována podle potřeby do 1 hodiny před podáním. Voda bude povolena počínaje 1 hodinou po podání léku.

Subjekt, který odstoupí nebo je stažen během předběžných hodnocení, ale před obdržením hodnoceného produktu, nebude považován za opuštěného a nebude zařazen do konečné databáze. Měli by být přijati a k ​​dispozici pohotovostní pracovníci, kteří nahradí každý subjekt, který odejde před prvním podáním drogy. Opuštění studia nebudou nahrazováni.

Pro každé období studie budou subjekty dostávat jednu 300 mg orální dávku propafenonu za podmínek nalačno a podstoupí 36hodinový odběr vzorků. Účastníci studie si budou vědomi, že dostanou různé formulace stejného léku, aniž by byli informováni, který produkt (test nebo referenční) je podáván. V každém období studie bude odebráno celkem 21 vzorků krve pro farmakokinetické (PK) hodnocení. Doba odběru krevního vzorku PK bude vypočtena relativně k době podávání léčby. Skutečný čas všech odběrů krve PK bude zaznamenán a hlášen u všech subjektů.

Subjekty mají být propuštěny z kliniky po 24hodinovém odběru PK vzorků po dávce a po lékařském schválení. Může jim však být doporučeno, aby z bezpečnostních důvodů zůstali na klinickém pracovišti, pokud to odpovědný lékař uzná za nutné. Subjekty se vrátí na kliniku pro odběr krve 36 hodin po dávce. Podávání léků v každém období bude odděleno minimálně 7 kalendářními dny.

Očekává se, že trvání klinické části této studie (bez období screeningu) bude přibližně 24 dní. Skutečná celková délka studia se může lišit.

Vzorky krve pro stanovení PK budou zpracovány, rozděleny, skladovány a odeslány podle pokynů pro zpracování vzorků dodaných bioanalytickým zařízením. Plazmatické koncentrace propafenonu budou měřeny podle validované bioanalytické metody.

Vzorky od všech subjektů, které dostaly alespoň jeden ze zkoumaných produktů, budou testovány a budou hlášeny hladiny propafenonu v plazmě. Rozhodnutí, které subjekty budou zahrnuty do PK analýzy, musí být zdokumentováno farmakokinetikem (nebo delegátem) a schváleno zadavatelem před zahájením analýzy vzorků bioanalytickým zařízením. Hodnocení PK parametrů plazmy bude brát v úvahu všechny skutečné doby odběru PK vzorků.

Pro přístup průměrné bioekvivalence (neškálované), výpočet směrodatné odchylky v rámci subjektu (Swr) a analýzy škálovaného průměru bioekvivalence údaje od subjektů, které mají alespoň jedno hodnotitelné období testovaného produktu a alespoň jedno hodnotitelné období referenčního produktu bude zahrnuto do PK a statistické analýzy. Může být použit nestejný počet subjektů na sekvenci. Údaje o koncentraci zbývajících subjektů budou uvedeny samostatně.

Subjekty, které nedokončí plán odběru vzorků v jednom nebo více obdobích studie, mohou být zahrnuty do PK a statistické analýzy a stanovení bioekvivalence pouze pro PK parametry, u kterých se má za to, že nejsou ovlivněny chybějícím vzorkem (vzorky).

Statistická inference propafenonu bude založena na přístupu bioekvivalence (BE) s použitím následujících standardů:

• Průměrná bioekvivalence: Poměr geometrických průměrů LS s odpovídajícím 90% intervalem spolehlivosti vypočteným z exponenciály rozdílu mezi testovaným a referenčním produktem pro ln-transformované parametry Cmax a AUC0-T by měly být všechny v rozmezí 80,00 až 125,00 % bioekvivalence.
• Škálovaná průměrná bioekvivalence: V případě, že Cmax referenční k referenční hodnotě v rámci CV subjektu je větší než 30 %, je její geometrický poměr LS průměr testu k referenční hodnotě v rozmezí bioekvivalence 80,00-125,00 %. a nejsou splněna průměrná kritéria BE, bude k posouzení bioekvivalence použit škálovací přístup. 90% interval spolehlivosti vypočítaný z exponenciály rozdílu mezi testovaným a referenčním produktem pro ln-transformovaný parametr Cmax by měl být v rámci rozšířených kritérií přijatelnosti pomocí škálované průměrné bioekvivalence.

Bezpečnostní populace bude zahrnovat všechny subjekty, které dostaly alespoň jednu dávku jednoho ze zkoumaných produktů. Hodnocení bezpečnosti bude zahrnovat fyzikální vyšetření, vitální funkce, 12svodové EKG, klinické laboratorní testy a sledování nežádoucích účinků (AE). Další bezpečnostní měření mohou být provedena podle uvážení zkoušejícího z důvodů souvisejících s bezpečností subjektu. Bezpečnostní koncové body jsou výskyt AE, laboratorní hodnocení abnormalit, vitální funkce a nálezy na EKG. Jakékoli významné změny budou zaznamenány jako nežádoucí příhody, pouze pokud je kvalifikovaný zkoušející nebo pověřený pracovník posoudí jako klinicky významné.