Estudio de bioequivalencia de dos formulaciones de comprimidos recubiertos con película de 300 mg de propafenona en voluntarios adultos sanos después de la administración de una dosis oral única en ayunas

Este es un diseño cruzado de réplica completa, aleatorizado, de dosis única, de laboratorio ciego, de 2 tratamientos, 4 períodos, 2 secuencias, de un solo centro, en el que 32 sujetos adultos sanos recibirán uno de los tratamientos del estudio durante cada período de estudio.

La variación entre sujetos después de una dosis única de propafenona parece ser de alrededor del 36 % para la concentración máxima observada (Cmax) en plasma y alrededor del 34 % para el área acumulada bajo la curva de tiempo de concentración calculada desde 0 hasta el momento de la última concentración cuantificable observada usando el método trapezoidal lineal (AUC0-T). Estadísticamente, dado que la relación esperada entre la prueba y la referencia de las medias geométricas de mínimos cuadrados (LSmeans) debe estar entre el 95 y el 105 %, se estima que el número más bajo de sujetos para cumplir con el rango de bioequivalencia del 80 al 125 % con una estadística a priori el poder de al menos el 80% es aproximadamente 28 en un estudio de diseño de réplica completa. Por lo tanto, la inclusión de 32 sujetos en un diseño de réplica completa debería ser suficiente para tener en cuenta la posibilidad de abandonos, variaciones en torno al coeficiente de variación (CV) intrasujeto estimado y para concluir a favor de la hipótesis de bioequivalencia con suficiente Poder estatico.

La elegibilidad de los sujetos para este estudio se determinará en la visita de selección y los sujetos elegibles serán admitidos en la unidad de investigación clínica al menos 10 horas antes de la administración del fármaco para cada período de estudio. Se controlará la ingesta de alimentos y líquidos distintos del agua para cada período de confinamiento y para todos los sujetos. Se proporcionará agua según sea necesario hasta 1 hora antes de la dosis. Se permitirá el agua a partir de 1 hora después de la administración del fármaco.

Un sujeto que se retira o es retirado durante las evaluaciones previas al ensayo pero antes de recibir el producto en investigación no se considerará como un abandono y no se incluirá en la base de datos final. Los suplentes deben ser reclutados y disponibles para reemplazar a cualquier sujeto que se retire antes de la primera administración del fármaco. Los abandonos en el estudio no serán reemplazados.

Para cada período de estudio, los sujetos recibirán una dosis oral única de 300 mg de propafenona, en ayunas y se someterán a una recolección de muestras de 36 horas. Los participantes del estudio sabrán que recibirán diferentes formulaciones del mismo fármaco, sin que se les informe qué producto (de prueba o de referencia) se está administrando. Se recolectará un total de 21 muestras de sangre en cada período de estudio para evaluaciones farmacocinéticas (PK). El momento de la recolección de la muestra de sangre PK se calculará en relación con el momento de la administración del tratamiento. El tiempo real de todas las extracciones de sangre PK se registrará e informará para todos los sujetos.

Los sujetos deben ser dados de alta de la clínica después de la recolección de la muestra PK 24 horas después de la dosis y luego de la aprobación médica. Sin embargo, se les puede recomendar que permanezcan en el sitio clínico por razones de seguridad, si el médico a cargo lo considera necesario. Los sujetos volverán a la clínica para la extracción de sangre 36 horas después de la dosis. Las administraciones de medicamentos en cada periodo estarán separadas por al menos 7 días naturales.

Se espera que la duración de la parte clínica de este estudio (excluyendo el período de selección) sea de aproximadamente 24 días. La duración total real del estudio puede variar.

Las muestras de sangre para la determinación de PK se procesarán, dividirán, almacenarán y enviarán de acuerdo con las instrucciones de procesamiento de muestras proporcionadas por la instalación bioanalítica. Las concentraciones plasmáticas de propafenona se medirán de acuerdo con un método bioanalítico validado.

Se analizarán las muestras de todos los sujetos que recibieron al menos uno de los productos en investigación y se informarán los niveles plasmáticos de propafenona. La decisión de qué sujetos se incluirán en el análisis farmacocinético debe ser documentada por el farmacocinético (o delegado) y aprobada por el patrocinador antes del inicio del análisis de la muestra por parte de la instalación bioanalítica. La evaluación de los parámetros farmacocinéticos del plasma tendrá en cuenta todos los tiempos de muestreo farmacocinéticos reales.

Para el enfoque de bioequivalencia promedio (sin escala), el cálculo de la desviación estándar dentro del sujeto (Swr) y los análisis de bioequivalencia promedio escalados, los datos de aquellos sujetos que tienen al menos un período evaluable de Producto de prueba y al menos un período evaluable El período del producto de referencia se incluirá en el PK y el análisis estadístico. Puede utilizarse un número desigual de sujetos por secuencia. Los datos de concentración de las asignaturas restantes se presentarán por separado.

Los sujetos que no completen el cronograma de muestreo de uno o más períodos de estudio pueden incluirse en el análisis farmacocinético y estadístico y la determinación de bioequivalencia solo para los parámetros farmacocinéticos que se consideren no afectados por las muestras faltantes.

La inferencia estadística de propafenona se basará en un enfoque de bioequivalencia (BE) utilizando los siguientes estándares:

• Bioequivalencia promedio: la relación de las medias geométricas de LS con el correspondiente intervalo de confianza del 90 % calculado a partir del exponencial de la diferencia entre el producto de prueba y el de referencia para los parámetros transformados por ln Cmax y AUC0-T deben estar todos dentro del rango de bioequivalencia de 80,00 a 125,00 %.
• Bioequivalencia media escalada: en el caso de que la Cmax de referencia a referencia dentro del CV del sujeto sea superior al 30 %, que su relación de LSmeans geométrica de prueba a referencia esté dentro del rango de bioequivalencia de 80,00-125,00 % y no se cumple el criterio de BE promedio, se utilizará un enfoque de escala para la evaluación de bioequivalencia. El intervalo de confianza del 90 % calculado a partir del exponencial de la diferencia entre el producto de prueba y el de referencia para el parámetro Cmax transformado por ln debe estar dentro de los criterios de aceptación ampliados utilizando la bioequivalencia media escalada.

La población de seguridad incluirá a todos los sujetos que recibieron al menos una dosis de uno de los productos en investigación. Las evaluaciones de seguridad incluirán examen físico, signos vitales, ECG de 12 derivaciones, pruebas de laboratorio clínico y monitoreo de eventos adversos (EA). Se pueden realizar medidas de seguridad adicionales a discreción del investigador por razones relacionadas con la seguridad del sujeto. Los criterios de valoración de seguridad son la incidencia de eventos adversos, las evaluaciones de anomalías de laboratorio, los signos vitales y los hallazgos del ECG. Cualquier cambio significativo se registrará como evento adverso solo si el investigador o delegado calificado los considera clínicamente significativos.