Estudo de Bioequivalência de Duas Formulações de Propafenona 300 mg Comprimidos Revestidos por Filme em Voluntários Adultos Saudáveis ​​Após Administração de Dose Oral Única em Jejum

Este é um projeto cruzado de replicação completa de centro único, randomizado, dose única, laboratório cego, 2 tratamentos, 4 períodos, 2 sequências, no qual 32 indivíduos adultos saudáveis ​​receberão um dos tratamentos do estudo durante cada período do estudo.

A variação intra-sujeito após uma dose única de propafenona parece ser de cerca de 36% para a concentração máxima observada (Cmax) no plasma e cerca de 34% para a área cumulativa sob a curva de tempo de concentração calculada de 0 até o momento da última concentração quantificável observada usando o método trapezoidal linear (AUC0-T). Estatisticamente, dado que a proporção esperada de teste para referência de médias geométricas de mínimos quadrados (LSmeans) deve cair entre 95 e 105%, estima-se que o menor número de indivíduos para atender a faixa de bioequivalência de 80 a 125% com uma estatística a priori poder de pelo menos 80% é de cerca de 28 em um estudo de projeto replicado completo. Portanto, a inclusão de 32 indivíduos em um projeto de replicação completa deve ser suficiente para levar em conta a possibilidade de desistências, variações em torno do coeficiente de variação intra-sujeito estimado (CV) e concluir a favor da hipótese de bioequivalência com suficiente poder estatístico.

A elegibilidade do sujeito para este estudo será determinada na visita de triagem e os sujeitos elegíveis serão admitidos na unidade de pesquisa clínica pelo menos 10 horas antes da administração do medicamento para cada período do estudo. A ingestão de alimentos e líquidos, exceto água, será controlada para cada período de confinamento e para todos os sujeitos. A água será fornecida conforme necessário até 1 hora antes da dose. A água será permitida a partir de 1 hora após a administração do medicamento.

Um sujeito que desiste ou é retirado durante as avaliações pré-julgamento, mas antes de receber o produto sob investigação, não será considerado desistente e não será incluído no banco de dados final. Os substitutos devem ser recrutados e disponíveis para substituir qualquer paciente que se retire antes da administração do primeiro medicamento. Os desistentes no estudo não serão substituídos.

Para cada período do estudo, os indivíduos receberão uma dose oral única de 300 mg de propafenona, em jejum e serão submetidos a uma coleta de amostra de 36 horas. Os participantes do estudo saberão que receberão diferentes formulações do mesmo medicamento, sem serem informados sobre qual produto (Teste ou Referência) está sendo administrado. Um total de 21 amostras de sangue serão coletadas em cada período de estudo para avaliações farmacocinéticas (PK). O tempo de coleta de amostra de sangue PK será calculado em relação ao tempo de administração do tratamento. O tempo real de todas as coletas de sangue PK será registrado e relatado para todos os indivíduos.

Os indivíduos devem receber alta da clínica após a coleta de amostra de farmacocinética pós-dose de 24 horas e após aprovação médica. No entanto, eles podem ser orientados a permanecer no local clínico por questões de segurança, se julgado necessário pelo médico responsável. Os indivíduos retornarão à clínica para coleta de sangue 36 horas após a dose. As administrações de medicamentos em cada período serão separadas por pelo menos 7 dias corridos.

Espera-se que a duração da parte clínica deste estudo (excluindo o período de triagem) seja de aproximadamente 24 dias. A duração total real do estudo pode variar.

As amostras de sangue para determinação de PK serão processadas, divididas, armazenadas e enviadas de acordo com as instruções de processamento de amostras fornecidas pela instalação bioanalítica. As concentrações plasmáticas de propafenona serão medidas de acordo com um método bioanalítico validado.

Amostras de todos os indivíduos que receberam pelo menos um dos produtos experimentais serão analisadas e os níveis plasmáticos de propafenona serão relatados. A decisão de quais indivíduos serão incluídos na análise farmacocinética deve ser documentada pelo farmacocinético (ou delegado) e aprovada pelo patrocinador antes do início da análise da amostra pela instalação bioanalítica. A avaliação dos parâmetros PK plasmáticos levará em consideração todos os tempos reais de amostragem PK.

Para a abordagem de bioequivalência média (não escalonada), o cálculo do desvio padrão dentro do sujeito (Swr) e as análises de bioequivalência média escalonada, dados daqueles sujeitos que têm pelo menos um período avaliável de produto de teste e pelo menos um produto avaliável O período do produto de referência será incluído na farmacocinética e na análise estatística. Um número desigual de indivíduos por sequência pode ser usado. Os dados de concentração dos demais sujeitos serão apresentados separadamente.

Os indivíduos que não concluírem o cronograma de amostragem de um ou mais períodos de estudo podem ser incluídos na PK e análise estatística e determinação de bioequivalência apenas para os parâmetros PK que são considerados não afetados pela(s) amostra(s) ausente(s).

A inferência estatística da propafenona será baseada em uma abordagem de bioequivalência (BE) usando os seguintes padrões:

• Bioequivalência média: A proporção de LSmeans geométricos com intervalo de confiança correspondente de 90% calculado a partir da exponencial da diferença entre o produto de teste e referência para os parâmetros Cmax e AUC0-T transformados por ln devem estar todos dentro do intervalo de bioequivalência de 80,00 a 125,00%.
• Bioequivalência média escalonada: No caso de o Cmax Referência-a-Referência dentro do CV do sujeito ser maior que 30%, que sua razão geométrica LSmeans Teste-a-Referência esteja dentro da faixa de bioequivalência de 80,00-125,00% e os critérios médios de BE não forem atendidos, será usada uma abordagem de escalonamento para a avaliação de bioequivalência. O intervalo de confiança de 90% calculado a partir da exponencial da diferença entre o produto de teste e referência para o parâmetro Cmax transformado em ln deve estar dentro dos critérios de aceitação ampliados usando a bioequivalência média em escala.

A população de segurança incluirá todos os indivíduos que receberam pelo menos uma dose de um dos produtos experimentais. As avaliações de segurança incluirão exame físico, sinais vitais, ECG de 12 derivações, testes laboratoriais clínicos e monitoramento de eventos adversos (EA). Medições de segurança adicionais podem ser realizadas a critério do investigador por motivos relacionados à segurança do sujeito. Os parâmetros de segurança são a incidência de EAs, avaliações de anormalidades laboratoriais, sinais vitais e achados de ECG. Quaisquer alterações significativas serão registradas como eventos adversos somente se forem consideradas clinicamente significativas pelo investigador ou delegado qualificado.