Исследование биоэквивалентности двух лекарственных форм пропафенона 300 мг в таблетках с пленочным покрытием у здоровых взрослых добровольцев после однократного перорального приема натощак

Это одноцентровый, рандомизированный, однократный, лабораторно-слепой, 2-лечебный, 4-периодный, 2-последовательный, полностью повторный перекрестный дизайн, в котором 32 здоровых взрослых субъекта будут получать один из исследуемых видов лечения в течение каждого периода исследования.

Внутрисубъектная вариация после однократного приема пропафенона составляет около 36% для максимальной наблюдаемой концентрации (Cmax) в плазме и около 34% для кумулятивной площади под кривой зависимости концентрации от времени, рассчитанной от 0 до времени последней наблюдаемой измеряемой концентрации с использованием линейный метод трапеций (AUC0-T). Статистически, учитывая, что ожидаемое отношение геометрических средних по методу наименьших квадратов (LSmeans) к эталонному тесту должно находиться в пределах 95–105 %, считается, что наименьшее число субъектов соответствует диапазону биоэквивалентности от 80 до 125 % с априорным статистическим значением. мощность по крайней мере 80% составляет около 28 в исследовании с полной повторностью дизайна. Таким образом, включения 32 субъектов в полный повторный план должно быть достаточно, чтобы учесть возможность отсева, вариации вокруг расчетного внутрисубъектного коэффициента вариации (CV) и сделать вывод в пользу гипотезы биоэквивалентности с достаточными статистическая мощность.

Приемлемость субъектов для этого исследования будет определяться во время визита для скрининга, и подходящие субъекты будут допущены в отделение клинических исследований не менее чем за 10 часов до введения лекарственного средства для каждого периода исследования. Потребление пищи и жидкости, кроме воды, будет контролироваться для каждого периода изоляции и для всех субъектов. Вода будет предоставляться по мере необходимости в течение 1 часа до введения дозы. Пить разрешается через 1 час после введения препарата.

Субъект, который отказывается или был исключен во время предварительных оценок, но до получения исследуемого продукта, не будет считаться выбывшим и не будет включен в окончательную базу данных. Должны быть наняты и доступны резервные лица для замены любого субъекта, отказавшегося от участия в исследовании до первого введения препарата. Выбывшие из учебы не будут заменены.

В течение каждого периода исследования испытуемые будут получать однократную пероральную дозу пропафенона 300 мг в условиях голодания и проходить 36-часовой сбор образцов. Участники исследования будут знать, что они получат разные составы одного и того же препарата, не будучи проинформированы о том, какой продукт (тестовый или эталонный) вводится. Всего за каждый период исследования будет взят 21 образец крови для оценки фармакокинетики (ФК). Время забора крови для ПК будет рассчитано относительно времени введения лечения. Фактическое время всех заборов крови PK будет зарегистрировано и сообщено для всех субъектов.

Субъекты должны быть выписаны из клиники через 24 часа после взятия образца ФК после введения дозы и после медицинского разрешения. Тем не менее, им может быть рекомендовано оставаться в клинике из соображений безопасности, если лечащий врач сочтет это необходимым. Субъекты вернутся в клинику для сбора крови через 36 часов после введения дозы. Приемы лекарств в каждый период будут разделены не менее чем на 7 календарных дней.

Ожидается, что продолжительность клинической части этого исследования (исключая период скрининга) составит приблизительно 24 дня. Фактическая общая продолжительность исследования может варьироваться.

Образцы крови для определения фармакокинетики будут обрабатываться, разделяться, храниться и отправляться в соответствии с инструкциями по обработке образцов, предоставленными биоаналитическим центром. Концентрации пропафенона в плазме будут измеряться в соответствии с утвержденным биоаналитическим методом.

Образцы от всех субъектов, которые получили по крайней мере один из исследуемых продуктов, будут проанализированы, и будет сообщено об уровнях пропафенона в плазме. Решение о том, какие субъекты будут включены в фармакокинетический анализ, должно быть задокументировано фармакокинетиком (или делегатом) и одобрено спонсором до начала анализа образца в биоаналитическом центре. Оценка параметров фармакокинетики плазмы будет учитывать все фактические времена выборки фармакокинетики.

Для подхода средней биоэквивалентности (немасштабированного) расчета внутрисубъектного стандартного отклонения (Swr) и анализа масштабированной средней биоэквивалентности данные от тех субъектов, у которых есть по крайней мере один оцениваемый период Тестируемого продукта и по крайней мере один оцениваемый период период эталонного продукта будет включен в ПК и статистический анализ. Можно использовать неравное количество субъектов в последовательности. Данные о концентрации остальных субъектов будут представлены отдельно.

Субъекты, которые не выполнили график отбора проб одного или нескольких периодов исследования, могут быть включены в ФК и статистический анализ и определение биоэквивалентности только для тех параметров ФК, которые, как считается, не затронуты отсутствующим(и) образцом(ами).

Статистический вывод пропафенона будет основан на подходе биоэквивалентности (БЭ) с использованием следующих стандартов:

• Средняя биоэквивалентность: соотношение геометрических средних значений LS с соответствующим 90% доверительным интервалом, рассчитанное по экспоненциальной разнице между тестируемым и эталонным продуктом для параметров Cmax и AUC0-T, преобразованных в ln, должно находиться в пределах диапазона биоэквивалентности от 80,00 до 125,00%.
• Масштабируемая средняя биоэквивалентность: в случае, если Cmax эталонный к эталонному CV внутри субъекта превышает 30%, его геометрическое отношение LS-средних тестов к эталонному находится в пределах диапазона биоэквивалентности 80,00-125,00%. и средние критерии БЭ не соблюдены, будет использоваться масштабный подход к оценке биоэквивалентности. 90% доверительный интервал, рассчитанный на основе экспоненциальной разницы между тестируемым и эталонным продуктом для параметра Cmax, преобразованного с помощью ln, должен находиться в пределах расширенных критериев приемлемости с использованием взвешенной средней биоэквивалентности.

Группа безопасности будет включать всех субъектов, получивших хотя бы одну дозу одного из исследуемых продуктов. Оценка безопасности будет включать физикальное обследование, определение основных показателей жизнедеятельности, ЭКГ в 12 отведениях, клинические лабораторные анализы и мониторинг нежелательных явлений (НЯ). Дополнительные измерения безопасности могут быть выполнены по усмотрению исследователя по причинам, связанным с безопасностью субъекта. Конечными точками безопасности являются частота нежелательных явлений, оценка лабораторных отклонений, показатели жизненно важных функций и результаты ЭКГ. Любые существенные изменения будут регистрироваться как нежелательные явления только в том случае, если квалифицированный исследователь или делегат сочтет их клинически значимыми.