Bio-equivalentiestudie van twee formuleringen van propafenon 300 mg filmomhulde tabletten bij gezonde volwassen vrijwilligers na toediening van een enkelvoudige orale dosis onder nuchtere omstandigheden

Dit is een single-center, gerandomiseerd, enkele dosis, laboratoriumblind, 2-behandelingen, 4-perioden, 2-sequenties, volledig gerepliceerd crossover-ontwerp, waarin 32 gezonde volwassen proefpersonen tijdens elke studieperiode een van de onderzoeksbehandelingen zullen ontvangen.

De intra-individuele variatie na een enkele dosis propafenon lijkt ongeveer 36% te zijn voor de maximale waargenomen concentratie (Cmax) in plasma en ongeveer 34% voor het cumulatieve oppervlak onder de concentratietijdcurve berekend van 0 tot het tijdstip van de laatst waargenomen kwantificeerbare concentratie met behulp van de lineaire trapeziummethode (AUC0-T). Statistisch gezien, aangezien de verwachte test-referentieverhouding van geometrische kleinste-kwadratengemiddelden (LSmeans) tussen 95 en 105% zou moeten vallen, wordt geschat dat het laagste aantal proefpersonen dat voldoet aan het bio-equivalentiebereik van 80 tot 125% met een statistische a priori power van ten minste 80% is ongeveer 28 in een volledig gerepliceerd ontwerponderzoek. Daarom zou de opname van 32 proefpersonen in een volledig gerepliceerd ontwerp voldoende moeten zijn om rekening te houden met de mogelijkheid van drop-outs, variaties rond de geschatte intra-proefpersoonvariatiecoëfficiënt (CV) en om te concluderen ten gunste van de hypothese van bio-equivalentie met voldoende statistische kracht.

Of proefpersonen in aanmerking komen voor deze studie zal worden bepaald tijdens het screeningbezoek en in aanmerking komende proefpersonen zullen ten minste 10 uur voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel voor elke studieperiode worden toegelaten tot de klinische onderzoekseenheid. Voedsel- en vochtinname anders dan water zal voor elke opsluitingsperiode en voor alle proefpersonen worden gecontroleerd. Er zal zo nodig water worden gegeven tot 1 uur voor de dosis. Water is toegestaan ​​vanaf 1 uur na toediening van het geneesmiddel.

Een proefpersoon die zich terugtrekt of wordt teruggetrokken tijdens de evaluaties voorafgaand aan het proces maar voordat hij het onderzoeksproduct ontvangt, wordt niet beschouwd als een drop-out en wordt niet opgenomen in de definitieve database. Stand-by's moeten worden aangeworven en beschikbaar zijn om elke proefpersoon te vervangen die zich terugtrekt vóór de eerste toediening van het geneesmiddel. Studieverlaters worden niet vervangen.

Voor elke studieperiode krijgen proefpersonen een enkele orale dosis van 300 mg propafenon, onder nuchtere omstandigheden, en ondergaan ze een monsterverzameling van 36 uur. Studiedeelnemers zullen zich ervan bewust zijn dat ze verschillende formuleringen van hetzelfde medicijn zullen ontvangen, zonder te weten welk product (test of referentie) wordt toegediend. In elke studieperiode zullen in totaal 21 bloedmonsters worden afgenomen voor farmacokinetische (PK) beoordelingen. De tijd van het verzamelen van PK-bloedmonsters wordt berekend ten opzichte van de tijd van toediening van de behandeling. De werkelijke tijd van alle PK-bloedafnames zal voor alle proefpersonen worden geregistreerd en gerapporteerd.

Proefpersonen moeten uit de kliniek worden ontslagen na de PK-monsterafname 24 uur na de dosis en na medische goedkeuring. Ze kunnen echter om veiligheidsredenen worden geadviseerd om op de klinische locatie te blijven, indien dit door de behandelend arts noodzakelijk wordt geacht. De proefpersonen zullen 36 uur na de dosis terugkeren naar de kliniek voor bloedafname. De medicijntoedieningen in elke periode worden gescheiden door minstens 7 kalenderdagen.

De duur van het klinische gedeelte van deze studie (exclusief de screeningperiode) zal naar verwachting ongeveer 24 dagen zijn. De werkelijke totale studieduur kan variëren.

Bloedmonsters voor PK-bepaling worden verwerkt, gesplitst, opgeslagen en verzonden volgens de instructies voor monsterverwerking die door de bioanalytische faciliteit worden verstrekt. De plasmaconcentraties van propafenon zullen worden gemeten volgens een gevalideerde bioanalytische methode.

Monsters van alle proefpersonen die ten minste één van de onderzoeksproducten hebben ontvangen, zullen worden getest en de plasmaconcentraties van propafenon zullen worden gerapporteerd. De beslissing welke proefpersonen in de PK-analyse zullen worden opgenomen, moet worden gedocumenteerd door de farmacokineticus (of afgevaardigde) en goedgekeurd door de sponsor vóór de start van de monsteranalyse door de bioanalytische faciliteit. Bij de evaluatie van plasma-PK-parameters wordt rekening gehouden met alle daadwerkelijke PK-bemonsteringstijden.

Voor de benadering van de gemiddelde bio-equivalentie (niet-geschaald), de berekening van de standaarddeviatie binnen de proefpersoon (Swr) en de analyses van de geschaalde gemiddelde bio-equivalentie, gegevens van die proefpersonen die ten minste één evalueerbare periode van testproduct hebben en ten minste één evalueerbare periode van referentieproduct zal worden opgenomen in de PK en statistische analyse. Er kan een ongelijk aantal proefpersonen per reeks worden gebruikt. Concentratiegegevens van de overige proefpersonen zullen afzonderlijk worden gepresenteerd.

Proefpersonen die het bemonsteringsschema van een of meer studieperioden niet voltooien, kunnen worden opgenomen in de farmacokinetische en statistische analyse en bio-equivalentiebepaling voor alleen de farmacokinetische parameters waarvan wordt aangenomen dat ze niet worden beïnvloed door de ontbrekende monsters.

Statistische gevolgtrekking van propafenon zal gebaseerd zijn op een bio-equivalentiebenadering (BE) waarbij gebruik wordt gemaakt van de volgende normen:

• Gemiddelde bio-equivalentie: De verhouding van geometrische LSmeans met overeenkomstig 90% betrouwbaarheidsinterval berekend uit de exponentiële waarde van het verschil tussen het test- en referentieproduct voor de ln-getransformeerde parameters Cmax en AUC0-T moeten allemaal binnen het bio-equivalentiebereik van 80,00 tot 125,00% liggen.
• Geschaalde gemiddelde bio-equivalentie: In het geval dat de Cmax Referentie-naar-Referentie binnen CV van de proefpersoon groter is dan 30%, dat de Test-naar-Referentie geometrische LSmeans-ratio binnen het bio-equivalentiebereik van 80,00-125,00% ligt en niet aan de gemiddelde BE-criteria wordt voldaan, zal een schalingsbenadering voor de bio-equivalentiebeoordeling worden gebruikt. Het 90%-betrouwbaarheidsinterval berekend op basis van de exponentiële waarde van het verschil tussen het test- en referentieproduct voor de ln-getransformeerde parameter Cmax moet binnen de verbrede acceptatiecriteria vallen met behulp van geschaalde gemiddelde bio-equivalentie.

De veiligheidspopulatie omvat alle proefpersonen die ten minste één dosis van een van de onderzoeksproducten hebben gekregen. Veiligheidsbeoordelingen omvatten lichamelijk onderzoek, vitale functies, 12-afleidingen ECG, klinische laboratoriumtests en monitoring van ongewenste voorvallen (AE). Aanvullende veiligheidsmetingen kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden uitgevoerd om redenen die verband houden met de veiligheid van de proefpersoon. De veiligheidseindpunten zijn de incidentie van bijwerkingen, laboratoriumafwijkingen, vitale functies en ECG-bevindingen. Alle significante veranderingen worden alleen als bijwerkingen geregistreerd als ze door de gekwalificeerde onderzoeker of afgevaardigde als klinisch significant worden beoordeeld.