Bioäquivalenzstudie von zwei Formulierungen von Propafenon 300 mg Filmtabletten bei gesunden erwachsenen Freiwilligen nach Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis unter nüchternen Bedingungen

Dies ist ein monozentrisches, randomisiertes, laborverblindetes Einzeldosis-, 2-Behandlungs-, 4-Perioden-, 2-Sequenz-Crossover-Design mit vollständiger Wiederholung, bei dem 32 gesunde erwachsene Probanden während jeder Studienperiode eine der Studienbehandlungen erhalten.

Die intraindividuelle Variation nach einer Einzeldosis Propafenon scheint etwa 36 % für die maximal beobachtete Konzentration (Cmax) im Plasma und etwa 34 % für die kumulative Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve zu betragen, die von 0 bis zum Zeitpunkt der letzten beobachteten quantifizierbaren Konzentration unter Verwendung von berechnet wird lineares Trapezverfahren (AUC0-T). Da das erwartete Test-zu-Referenz-Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der kleinsten Quadrate (LSmeans) statistisch gesehen zwischen 95 und 105 % liegen sollte, wird geschätzt, dass die niedrigste Anzahl von Probanden den Bioäquivalenzbereich von 80 bis 125 % mit einem statistischen a priori erreicht Power von mindestens 80 % ist etwa 28 in einer Studie mit vollständig repliziertem Design. Daher sollte die Einbeziehung von 32 Probanden in ein Design mit vollständiger Wiederholung ausreichen, um die Möglichkeit von Drop-outs, Abweichungen um den geschätzten Variationskoeffizienten (CV) innerhalb der Probanden zu berücksichtigen und für die Hypothese der Bioäquivalenz mit ausreichend zu schlussfolgern Statistische Macht.

Die Eignung der Probanden für diese Studie wird beim Screening-Besuch bestimmt und geeignete Probanden werden mindestens 10 Stunden vor der Arzneimittelverabreichung für jeden Studienzeitraum in die klinische Forschungseinheit aufgenommen. Die Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme mit Ausnahme von Wasser wird für jede Haftperiode und für alle Probanden kontrolliert. Wasser wird nach Bedarf bis 1 Stunde vor der Einnahme bereitgestellt. Wasser ist ab 1 Stunde nach der Verabreichung des Arzneimittels erlaubt.

Ein Proband, der während der Vorversuchsbewertungen abbricht oder zurückgezogen wird, aber bevor er das Prüfpräparat erhält, wird nicht als Studienabbrecher betrachtet und nicht in die endgültige Datenbank aufgenommen. Standbys sollten rekrutiert werden und verfügbar sein, um jeden Probanden zu ersetzen, der sich vor der ersten Arzneimittelverabreichung zurückzieht. Studienabbrecher werden nicht ersetzt.

Für jeden Studienzeitraum erhalten die Probanden unter nüchternen Bedingungen eine orale Einzeldosis von 300 mg Propafenon und werden einer 36-stündigen Probenentnahme unterzogen. Den Studienteilnehmern ist bewusst, dass sie unterschiedliche Formulierungen desselben Medikaments erhalten, ohne darüber informiert zu werden, welches Produkt (Test oder Referenz) verabreicht wird. In jedem Studienzeitraum werden insgesamt 21 Blutproben für pharmakokinetische (PK) Bewertungen entnommen. Der Zeitpunkt der Entnahme der PK-Blutprobe wird relativ zum Zeitpunkt der Verabreichung der Behandlung berechnet. Die tatsächliche Zeit aller PK-Blutentnahmen wird aufgezeichnet und für alle Probanden gemeldet.

Die Probanden müssen nach der PK-Probenentnahme 24 Stunden nach der Einnahme und nach ärztlicher Genehmigung aus der Klinik entlassen werden. Aus Sicherheitsgründen kann ihnen jedoch geraten werden, am Klinikstandort zu bleiben, wenn dies vom zuständigen Arzt als notwendig erachtet wird. Die Probanden kehren 36 Stunden nach der Dosis zur Blutentnahme in die Klinik zurück. Die Arzneimittelverabreichungen in jedem Zeitraum werden durch mindestens 7 Kalendertage getrennt.

Die Dauer des klinischen Teils dieser Studie (ohne Screeningzeitraum) wird voraussichtlich etwa 24 Tage betragen. Die tatsächliche Gesamtstudiendauer kann variieren.

Blutproben für die PK-Bestimmung werden gemäß den von der bioanalytischen Einrichtung bereitgestellten Anweisungen zur Probenverarbeitung verarbeitet, aufgeteilt, gelagert und versandt. Die Propafenon-Plasmakonzentrationen werden nach einer validierten bioanalytischen Methode gemessen.

Proben von allen Probanden, die mindestens eines der Prüfpräparate erhalten haben, werden untersucht und die Propafenon-Plasmaspiegel werden gemeldet. Die Entscheidung, welche Probanden in die PK-Analyse aufgenommen werden, ist vom Pharmakokinetiker (oder Beauftragten) zu dokumentieren und vom Sponsor vor Beginn der Probenanalyse durch die bioanalytische Einrichtung zu genehmigen. Bei der Bewertung der Plasma-PK-Parameter werden alle tatsächlichen PK-Probenahmezeiten berücksichtigt.

Für den (nicht skalierten) Ansatz der durchschnittlichen Bioäquivalenz, die Berechnung der Innersubjekt-Standardabweichung (Swr) und die Analysen der skalierten durchschnittlichen Bioäquivalenz werden Daten von jenen Probanden verwendet, die mindestens einen auswertbaren Zeitraum des Testprodukts und mindestens einen auswertbaren Zeitraum haben Zeitraum des Referenzprodukts wird in die PK- und statistische Analyse einbezogen. Es kann eine ungleiche Anzahl von Subjekten pro Sequenz verwendet werden. Konzentrationsdaten der verbleibenden Probanden werden separat dargestellt.

Probanden, die den Probenahmeplan einer oder mehrerer Studienperioden nicht abschließen, können in die PK und die statistische Analyse und Bioäquivalenzbestimmung nur für die PK-Parameter aufgenommen werden, die als nicht durch die fehlende(n) Probe(n) beeinflusst beurteilt werden.

Die statistische Inferenz von Propafenon basiert auf einem Bioäquivalenz (BE)-Ansatz unter Verwendung der folgenden Standards:

• Durchschnittliche Bioäquivalenz: Das Verhältnis der geometrischen LS-Mittelwerte mit entsprechendem 90 %-Konfidenzintervall, berechnet aus der Exponentialfunktion der Differenz zwischen dem Test- und Referenzprodukt für die ln-transformierten Parameter Cmax und AUC0-T, sollte alle innerhalb des Bioäquivalenzbereichs von 80,00 bis 125,00 % liegen.
• Skalierte durchschnittliche Bioäquivalenz: Für den Fall, dass der Cmax-Referenz-zu-Referenz-CV innerhalb des Probanden größer als 30 % ist, dass sein geometrisches LS-Mittelwert-Verhältnis von Test zu Referenz innerhalb des Bioäquivalenzbereichs von 80,00-125,00 % liegt und die durchschnittlichen BE-Kriterien nicht erfüllt sind, wird ein Skalierungsansatz für die Bioäquivalenzbewertung verwendet. Das 90 %-Konfidenzintervall, berechnet aus der Exponentialfunktion der Differenz zwischen dem Test- und dem Referenzprodukt für den ln-transformierten Parameter Cmax, sollte innerhalb der erweiterten Akzeptanzkriterien unter Verwendung von skalierter durchschnittlicher Bioäquivalenz liegen.

Die Sicherheitspopulation umfasst alle Probanden, die mindestens eine Dosis eines der Prüfpräparate erhalten haben. Sicherheitsbewertungen umfassen eine körperliche Untersuchung, Vitalfunktionen, ein 12-Kanal-EKG, klinische Labortests und die Überwachung unerwünschter Ereignisse (AE). Zusätzliche Sicherheitsmessungen können nach Ermessen des Prüfarztes aus Gründen der Patientensicherheit durchgeführt werden. Die Sicherheitsendpunkte sind das Auftreten von unerwünschten Ereignissen, die Beurteilung von Laboranomalien, Vitalfunktionen und EKG-Befunde. Alle signifikanten Änderungen werden nur dann als unerwünschte Ereignisse aufgezeichnet, wenn sie vom qualifizierten Prüfarzt oder Beauftragten als klinisch signifikant beurteilt werden.