Ponatinibin turvallisuus ja teho lasten toistuvien tai refraktaaristen leukemioiden, lymfoomien tai kiinteiden kasvainten hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi seuraaville pahanlaatuisille kasvaimille:

- Vaihe 1: CP-CML, BP-CML, AP-CML ALL. AML. Muut leukemiat. Lymfooma. Kaikki muut kasvaimet, mukaan lukien keskushermoston kasvaimet, joille ei ole saatavilla standardihoitoa tai joita ei ole tarkoitettu.

- Vaihe 2, ryhmä A, jossa on CP-CML: CP-CML tutkimukseen tullessa ja sen on oltava resistentti tai intoleranssi vähintään yhdelle aikaisemmalle BCR-ABL-kohdennettu TKI-hoidolle tai olla "varoitus"-vastetilassa tai hänellä on oltava T315I-kinaasidomeenimutaatio.

42 päivän sisällä ennen ensimmäistä ponatinibiannosta on suoritettava yksi luuytimen aspiraatti, jossa on dokumentoitu BCR-ABL-translokaatio tavanomaisella sytogenetiikkalla, metafaasi-FISH:lla tai q-PCR:llä.

- Vaihe 2, ryhmä B muiden leukemioiden tai kiinteiden kasvainten kanssa: KAIKKI. AML. Muut leukemiat. Lymfooma. Kaikki muut kasvaimet, mukaan lukien keskushermoston kasvaimet, joissa on RET-, FLT3-, KIT-, FGFR-, PDGFR-, TIE2-, VEGFR-mutaatioita tai muita mutaatioita, joissa ponatinibillä voi olla biologista aktiivisuutta (esim. EPH-reseptorit ja kinaasien SRC-perheet) arvioiden mukaan tuoreessa tai arkistoidussa kasvainkudoksessa.

Osallistujilla, joilla on kiinteitä kasvaimia tai lymfooma, on oltava mitattavissa oleva sairaus CT:llä tai MRI:llä RECIST v1.1:n tai Luganon lymfooman ohjeiden perusteella, kuten paikan radiologia määrittää.

Aiemmat hoidot seuraavasti:

- Vaihe 1: Osallistujat, joilla on CML, jotka ovat resistenttejä tai eivät siedä sitä (määritelty liitteessä F) vähintään yhdelle aikaisemmalle BCR-ABL-kohdennettulle TKI-hoidolle.

Osallistujat, joilla on ALL ja jotka ovat edenneet kaikilla saatavilla olevilla tai indikoiduilla hoitoilla tai niiden jälkeen, joihin on saattanut kuulua yksi aikaisempi BCR-ABL-kohdennettu TKI-hoito.

Osallistujat, joilla on AML tai muu leukemia ja jotka ovat edenneet vähintään yhden aikaisemman induktioyrityksen aikana tai sen jälkeen (vain Ranska) tai joille ei ole saatavilla tai indikoitua tehokasta standardihoitoa (muut maat).

Osallistujat, joilla on kiinteitä kasvaimia (mukaan lukien keskushermoston kasvaimet) tai lymfoomia, jotka ovat edenneet tavanomaisesta hoidosta huolimatta tai joille ei ole saatavilla tai indikoitua tehokasta standardihoitoa.

- Vaihe 2, ryhmä A, jolla on CP-CML: Osallistujat, jotka ovat resistenttejä tai eivät siedä vähintään yhtä aikaisempaa BCR-ABL-kohdennettua TKI-hoitoa.

- Vaihe 2, ryhmä B muiden leukemioiden tai kiinteiden kasvainten kanssa: Osallistujat, joilla on ALL ja jotka ovat edenneet kaikilla saatavilla olevilla tai indikoiduilla hoidoilla tai niiden jälkeen, joihin on täytynyt sisältyä yksi aikaisempi BCR-ABL-kohdennettu TKI-hoito.

Osallistujat, joilla on AML tai muu leukemia ja jotka ovat edenneet vähintään yhden aikaisemman induktioyrityksen aikana tai sen jälkeen (vain Ranska) tai joille ei ole saatavilla tai indikoitua tehokasta standardihoitoa (muut maat).

Osallistujat, joilla on kiinteitä kasvaimia (mukaan lukien keskushermoston kasvaimet) tai lymfoomia, jotka etenivät tavanomaisesta hoidosta huolimatta tai joille ei ole saatavilla tai indikoitua tehokasta standardihoitoa.

• Karnofskyn suoritustaso ≥ 40 % ≥ 16-vuotiaille osallistujille tai Lansky Play Scale ≥ 40 % alle 16-vuotiaille lapsille.
• Osallistujien on oltava toipuneet < asteeseen 2 NCI CTCAE v5.0:n mukaan tai lähtötasolle kaikista ei-hematologisista toksisista vaikutuksista (paitsi hiustenlähtö), jotka johtuvat aikaisemmasta hoidosta.
• Halukkuus välttää raskautta tai lasten syntymistä.

Aikaisemmat hoidot:

- BP-CML-, ALL- tai AML-potilaat, jotka ovat saaneet jotakin seuraavista: Kortikosteroideja tai hydroksiureaa 24 tunnin sisällä ennen ensimmäistä ponatinibi-annosta.

Vinkristiini 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä ponatinibi-annosta. Muu kemoterapia (lukuun ottamatta intratekaalista kemoterapiaa) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä ponatinibi-annosta.

- Osallistujat (paitsi yllä kuvatut BP-CML-, ALL- ja AML-osallistujat), jotka: ovat saaneet sytotoksista kemoterapiaa 21 päivän kuluessa (tai 42 päivän kuluessa nitrosoureoista tai mitomysiini C:stä) ennen ensimmäistä ponatinibi-annosta.

Aiempi sädehoito tai radioisotooppihoito 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä ponatinibiannosta, paitsi paikallinen sädehoito palliatiivisessa indikaatiossa 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä ponatinibiannosta.

Autologinen tai allogeeninen kantasolusiirto < 3 kuukautta ennen ensimmäistä ponatinibi-annosta.

Suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä ponatinibi-annosta. Riittämätön toipuminen ja/tai komplikaatiot suuresta leikkauksesta ennen hoidon aloittamista.

Aiempi hoito jollakin seuraavista:

• Immunosuppressiivinen hoito (mukaan lukien kantasolusiirron jälkeiset hoito-ohjelmat) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä ponatinibi-annosta.
• Mikä tahansa kohdennettu syöpähoito (mukaan lukien TKI:t) 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä ponatinibi-annosta.
• Kaikki muut tutkittavat syöpälääkkeet 30 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen satunnaistamista sen mukaan, kumpi on pidempi.
• Mikä tahansa monoklonaalinen vasta-aineohjattu syöpähoito 5 puoliintumisajan sisällä ensimmäisestä ponatinibiannoksesta.
• Mikä tahansa kimeerinen antigeenireseptorihoito 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä ponatinibi-annosta
• Ponatinib
• Protokollan määrittämät laboratorioarvot
• Merkittävä samanaikainen, hallitsematon sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat:
• Haima: kliininen, radiologinen tai laboratoriotodistus haimatulehduksesta.
• Sydämen:
• SF < 27 % ECHO:lta, TAI EF < 50 % MUGA:lta.
• Epänormaali QTcF seulonta-EKG:ssä, määritelty QTcF:ksi ≥ 450 ms.
• Kliinisesti merkittävä tai hallitsematon sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien epästabiili angina pectoris, akuutti sydäninfarktin 6 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen antamisen päivästä, New York Heart Associationin luokan III tai IV CHF (katso liite P) ja hoitoa vaativa rytmihäiriö, ellei lääkäri ole sitä hyväksynyt/ sponsori.
• Hallitsematon verenpainetauti.
• käytät parhaillaan lääkkeitä, joiden tiedetään aiheuttavan pidentynyttä QTc- tai TdP-aikaa, ellei lääkettä/lääkkeitä voida vaihtaa hyväksyttäviin vaihtoehtoihin (eli vaihtoehtoiseen lääkeluokkaan, joka ei vaikuta sydämen johtumisjärjestelmään), tai osallistuja voi turvallisesti lopettaa lääkkeen/lääkkeiden käytön.
• Aivojen:
• Osallistujat, joilla on kiinteitä kasvaimia, joilla on kallonsisäinen etäpesäke TAI osallistujat, joilla on aktiivinen keskushermoston leukemia (eli CNS-2-status [< 5/μL valkosoluja ja sytospin positiivisia blastien suhteen tai ≥ 5 /μL valkosoluja, mutta negatiivinen Steinherz/Bleyer-algoritmin mukaan (yhtälö, jota käytetään traumaattisessa tapauksessa lannepunktiot), disseminoitunut leptomeningeaalinen sairaus tai keskushermoston klorooma.
• Aiempi merkittävä keskushermoston patologia, mukaan lukien vakava aivovaurio, dementia, pikkuaivojen sairaus, orgaaninen aivosyndrooma, psykoosi, koordinaatio-/liikehäiriö tai autoimmuunisairaus, johon liittyy keskushermosto.
• Aiempi verisuonten iskemia/verenvuoto, johon liittyy jäännösvajauksia.
• Huomautus: Osallistujat, joilla on ollut aivoverisuonten iskemiaa/verenvuotoa, pysyvät kelvollisina edellyttäen, että kaikki neurologiset puutteet ovat korjanneet kliinisesti mukaanottokriteerin 6 mukaisesti.
• Hallitsematon kohtaushäiriö.
• Koagulaatio:
• Merkittävä verenvuotohäiriö tai trombofilia, joka ei liity tutkimukseen osallistumisen taustalla olevaan maligniteettiin.
• Ruoansulatuskanava:
• Ruoansulatuskanavan häiriöt, kuten imeytymishäiriö tai mikä tahansa muu sairaus, joka voi vaikuttaa suun kautta tapahtuvaan imeytymiseen.
• Geneettinen:
• Osallistujat, joilla on DNA-haurausoireyhtymiä, kuten Fanconi-anemia ja Bloom-oireyhtymä.
• Osallistujat, joilla on Downin syndrooma.
• Osallistujat, joilla on jokin aktiivinen ≥ asteen 2 graft versus host -tauti.
• Krooninen tai nykyinen aktiivinen hallitsematon tartuntatauti, joka vaatii systeemistä antibiootti-, sieni- tai viruslääkitystä.
• Aktiivinen HBV- tai HCV-infektio, joka vaatii hoitoa tai jolla on riski HBV:n uudelleenaktivoitumiselle. Hepatiitti B -viruksen DNA:ta ja HCV-RNA:ta ei voida havaita testattaessa. Riski HBV:n uudelleenaktivoitumiselle määritellään hepatiitti B -pinnan antigeenipositiiviseksi tai anti-hepatiitti B -ydinvasta-ainepositiiviseksi.
• Tunnettu HIV-infektio.
• Nykyinen kiellettyjen lääkkeiden käyttö (ks. kohta 6.7.2).
• Tunnettu yliherkkyys tai vakava reaktio ponatinibille tai ponatinibin apuaineille.
• Elävien (myös heikennettyjen) rokotteiden vastaanottaminen tai tällaisten rokotteiden tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana.
• Kyvyttömyys tai epätodennäköisyys noudattaa annosaikataulua ja tutkimusarvioita tutkijan mielestä.
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
• Muita poikkeuksia voidaan soveltaa.