Innocuité et efficacité du ponatinib pour le traitement des leucémies pédiatriques récurrentes ou réfractaires, des lymphomes ou des tumeurs solides

Critère d'intégration:

Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé des tumeurs malignes suivantes :

- Phase 1 : CP-CML, BP-CML, AP-CML ALL. LAM. Autres leucémies. Lymphome. Toute autre tumeur, y compris les tumeurs du SNC, pour laquelle un traitement standard n'est pas disponible ou n'est pas indiqué.

- Phase 2, groupe A avec CP-CML : CP-CML au moment de l'entrée dans l'étude et doit être résistant ou intolérant à au moins 1 traitement antérieur par ITK ciblant BCR-ABL ou être en état de réponse « d'avertissement » ou avoir le Mutation du domaine kinase T315I.

Doit avoir 1 aspiration de moelle osseuse avec documentation de la translocation BCR-ABL par cytogénétique conventionnelle, métaphase FISH ou q-PCR effectuée dans les 42 jours précédant la première dose de ponatinib.

- Phase 2, Groupe B avec autres leucémies ou tumeurs solides : LAL. LAM. Autres leucémies. Lymphome. Toute autre tumeur, y compris les tumeurs du SNC, avec des mutations de RET, FLT3, KIT, FGFR, PDGFR, TIE2, VEGFR ou toute autre mutation où le ponatinib peut avoir une activité biologique (par exemple, les récepteurs EPH et les familles de kinases SRC) tel qu'évalué sur tissu tumoral frais ou archivé.

Les participants atteints de tumeurs solides ou de lymphome doivent avoir une maladie mesurable par tomodensitométrie ou IRM basée sur RECIST v1.1 ou les lignes directrices sur le lymphome de Lugano, telles que déterminées par la radiologie du site.

Traitements antérieurs comme suit :

- Phase 1 : participants atteints de LMC qui sont résistants ou intolérants (tel que défini à l'annexe F) à au moins 1 traitement antérieur par ITK ciblant le BCR-ABL.

Les participants atteints de LAL qui ont progressé sur ou après tous les traitements disponibles ou indiqués, qui peuvent avoir inclus 1 traitement TKI antérieur ciblant BCR-ABL.

Participants atteints de LAM ou d'autres leucémies qui ont progressé pendant ou après au moins 1 tentative d'induction antérieure (pour la France uniquement) ou pour lesquels aucun traitement standard efficace n'est disponible ou indiqué (autres pays).

Participants atteints de tumeurs solides (y compris les tumeurs du SNC) ou de lymphomes qui ont progressé malgré un traitement standard ou pour lesquels aucun traitement standard efficace n'est disponible ou indiqué.

- Phase 2, groupe A avec PC-LMC : participants résistants ou intolérants à au moins 1 traitement antérieur par ITK ciblant le BCR-ABL.

- Phase 2, groupe B avec d'autres leucémies ou tumeurs solides : participants atteints de LAL qui ont progressé pendant ou après tous les traitements disponibles ou indiqués, qui doivent avoir inclus 1 traitement TKI antérieur ciblant BCR-ABL.

Participants atteints de LAM ou d'autres leucémies qui ont progressé pendant ou après au moins 1 tentative d'induction antérieure (pour la France uniquement) ou pour lesquels aucun traitement standard efficace n'est disponible ou indiqué (autres pays).

Participants atteints de tumeurs solides (y compris les tumeurs du SNC) ou de lymphomes qui ont progressé malgré un traitement standard ou pour lesquels aucun traitement standard efficace n'est disponible ou indiqué.

• Statut de performance de Karnofsky ≥ 40 % pour les participants âgés de ≥ 16 ans ou échelle de jeu de Lansky ≥ 40 % pour les participants pédiatriques âgés de moins de 16 ans.
• Les participants doivent avoir récupéré à < Grade 2 selon le NCI CTCAE v5.0 ou au niveau de référence de toute toxicité non hématologique (à l'exception de l'alopécie) due à un traitement antérieur.
• Volonté d'éviter une grossesse ou d'avoir des enfants.

Thérapies antérieures :

- Participants atteints de LMC-BP, de LAL ou de LAM qui ont reçu l'un des éléments suivants : corticostéroïdes ou hydroxyurée dans les 24 heures précédant la première dose de ponatinib.

Vincristine dans les 7 jours précédant la première dose de ponatinib. Autre chimiothérapie (à l'exclusion de la chimiothérapie intrathécale) dans les 14 jours précédant la première dose de ponatinib.

- Participants (à l'exception des participants BP-CML, ALL et AML décrits ci-dessus) qui : ont reçu une chimiothérapie cytotoxique dans les 21 jours (ou 42 jours pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant la première dose de ponatinib.

Radiothérapie ou radiothérapie préalable dans les 6 semaines avant la première dose de ponatinib sauf radiothérapie locale pour indication palliative dans les 14 jours avant la première dose de ponatinib.

Greffe autologue ou allogénique de cellules souches < 3 mois avant la première dose de ponatinib.

Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant la première dose de ponatinib. Récupération inadéquate et/ou complications d'une intervention chirurgicale majeure avant le début du traitement.

Traitement préalable avec l'un des éléments suivants :

• Traitement immunosuppresseur (y compris les régimes post-greffe de cellules souches) dans les 14 jours précédant la première dose de ponatinib.
• Tout traitement anticancéreux ciblé (y compris les ITK) dans les 7 jours précédant la première dose de ponatinib.
• Tout autre agent anticancéreux expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant la randomisation.
• Tout traitement anticancéreux dirigé par des anticorps monoclonaux dans les 5 demi-vies suivant la première dose de ponatinib.
• Tout traitement par récepteur antigénique chimérique dans les 28 jours précédant la première dose de ponatinib
• ponatinib
• Valeurs de laboratoire définies par le protocole
• Affection médicale concomitante importante et non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, les suivantes :
• Pancréatique : preuves cliniques, radiologiques ou de laboratoire de pancréatite.
• Cardiaque:
• SF < 27 % par ECHO, OU EF < 50 % par MUGA.
• QTcF anormal à l'ECG de dépistage, défini comme QTcF ≥ 450 ms.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative ou non contrôlée, y compris angor instable, IDM aigu dans les 6 mois suivant le jour 1 de l'administration du médicament à l'étude, ICC de classe III ou IV de la New York Heart Association (voir l'annexe P) et arythmie nécessitant un traitement sauf approbation par le moniteur médical/ parrainer.
• Hypertension non contrôlée.
• Prend actuellement des médicaments connus pour avoir un risque de prolonger l'intervalle QTc ou TdP, à moins que le ou les médicaments ne puissent être remplacés par des alternatives acceptables (c'est-à-dire une autre classe d'agents qui n'affectent pas le système de conduction cardiaque), ou le participant peut arrêter le(s) médicament(s) en toute sécurité.
• Cérébral:
• Participants atteints de tumeurs solides avec métastases intracrâniennes OU participants atteints de leucémie active du SNC (c'est-à-dire, statut CNS-2 [< 5/μL de globules blancs et cytospin positif pour les blastes, ou ≥ 5 /μl de globules blancs mais négatifs selon l'algorithme de Steinherz/Bleyer (équation utilisée pour ponctions lombaires), maladie leptoméningée disséminée ou chlorome du SNC.
• Pathologie préexistante importante du SNC, y compris des antécédents de lésion cérébrale grave, de démence, de maladie cérébelleuse, de syndrome cérébral organique, de psychose, de trouble de la coordination/des mouvements ou d'une maladie auto-immune avec atteinte du SNC.
• Antécédents d'ischémie/hémorragie cérébrovasculaire avec déficits résiduels.
• Remarque : Les participants ayant des antécédents d'ischémie/d'hémorragie cérébrovasculaire restent éligibles à condition que tous les déficits neurologiques aient été résolus cliniquement selon le critère d'inclusion 6.
• Trouble convulsif incontrôlé.
• Coagulation:
• Trouble hémorragique important ou thrombophilie sans rapport avec l'indication de malignité sous-jacente pour la participation à l'étude.
• Gastro-intestinal :
• Troubles gastro-intestinaux, tels que le syndrome de malabsorption ou toute autre maladie pouvant affecter l'absorption orale.
• Génétique:
• Participants atteints de syndromes de fragilité de l'ADN, tels que l'anémie de Fanconi et le syndrome de Bloom.
• Participants trisomiques.
• Participants avec toute maladie active du greffon contre l'hôte de grade ≥ 2.
• Maladie infectieuse chronique ou active non contrôlée nécessitant des antibiotiques systémiques, un traitement antifongique ou antiviral.
• Infection active par le VHB ou le VHC nécessitant un traitement ou à risque de réactivation du VHB. L'ADN du virus de l'hépatite B et l'ARN du VHC doivent être indétectables lors du test. Le risque de réactivation du VHB est défini comme positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou positif pour les anticorps anti-hépatite B.
• Infection à VIH connue.
• Utilisation actuelle de médicaments interdits (voir la section 6.7.2).
• Hypersensibilité connue ou réaction sévère au ponatinib ou aux excipients du ponatinib.
• Réception de vaccins vivants (y compris atténués) ou anticipation du besoin de tels vaccins au cours de l'étude.
• Incapacité ou improbabilité de se conformer au schéma posologique et aux évaluations de l'étude, de l'avis de l'investigateur.
• Femelles gestantes ou allaitantes.
• D'autres exclusions peuvent s'appliquer.