Sikkerhed og effektivitet af Ponatinib til behandling af pædiatriske tilbagevendende eller refraktære leukæmier, lymfomer eller solide tumorer

Inklusionskriterier:

Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af følgende maligniteter:

- Fase 1: CP-CML, BP-CML, AP-CML ALL. AML. Andre leukæmier. Lymfom. Alle andre tumorer, herunder tumorer i CNS, for hvilke standardbehandling ikke er tilgængelig eller ikke er indiceret.

- Fase 2, gruppe A med CP-CML: CP-CML på tidspunktet for studiestart og skal være resistent over for eller intolerant over for mindst 1 tidligere BCR-ABL-målrettet TKI-behandling eller være i "advarsels"-responsstatus eller have T315I kinase domæne mutation.

Skal have 1 knoglemarvsaspirat med dokumentation for BCR-ABL translokation ved konventionel cytogenetik, metafase FISH eller q-PCR udført inden for 42 dage før den første dosis af ponatinib.

- Fase 2, gruppe B med andre leukæmier eller solide tumorer: ALLE. AML. Andre leukæmier. Lymfom. Alle andre tumorer, herunder tumorer i CNS, med mutationer af RET, FLT3, KIT, FGFR, PDGFR, TIE2, VEGFR eller enhver anden mutation, hvor ponatinib kan have biologisk aktivitet (f.eks. EPH-receptorer og SRC-familier af kinaser) som vurderet på frisk eller arkiveret tumorvæv.

Deltagere med solide tumorer eller med lymfom skal have målbar sygdom ved CT eller MR baseret på RECIST v1.1 eller Lugano lymfom-retningslinjerne som bestemt af stedets radiologi.

Tidligere behandlinger som følger:

- Fase 1: Deltagere med CML, som er resistente over for eller intolerante over for (som defineret appendiks F) over for mindst 1 tidligere BCR-ABL-målrettet TKI-behandling.

Deltagere med ALLE, der har udviklet sig på eller efter alle tilgængelige eller indicerede behandlinger, som kan have inkluderet 1 tidligere BCR-ABL-målrettet TKI-behandling.

Deltagere med AML eller andre leukæmier, som har udviklet sig på eller efter mindst 1 tidligere induktionsforsøg (kun for Frankrig), eller for hvem der ikke er tilgængelig eller indiceret effektiv standardbehandling (andre lande).

Deltagere med solide tumorer (inklusive tumorer i CNS) eller lymfomer, som har udviklet sig på trods af standardbehandling, eller for hvem der ikke er tilgængelig eller indiceret effektiv standardbehandling.

- Fase 2, gruppe A med CP-CML: Deltagere, der er resistente over for eller intolerante over for mindst 1 tidligere BCR-ABL-målrettet TKI-behandling.

- Fase 2, gruppe B med andre leukæmier eller solide tumorer: Deltagere med ALLE, som har udviklet sig på eller efter alle tilgængelige eller indicerede behandlinger, som skal have inkluderet 1 tidligere BCR-ABL-målrettet TKI-behandling.

Deltagere med AML eller andre leukæmier, som har udviklet sig på eller efter mindst 1 tidligere induktionsforsøg (kun for Frankrig), eller for hvem der ikke er tilgængelig eller indiceret effektiv standardbehandling (andre lande).

Deltagere med solide tumorer (inklusive tumorer i CNS) eller lymfomer, som udviklede sig på trods af standardbehandling, eller for hvem der ikke er nogen effektiv standardbehandling tilgængelig eller indiceret.

• Karnofsky præstationsstatus ≥ 40 % for deltagere ≥ 16 år eller Lansky Play Scale ≥ 40 % for pædiatriske deltagere < 16 år.
• Deltagerne skal være kommet sig til < Grade 2 i henhold til NCI CTCAE v5.0 eller til baseline fra enhver ikke-hæmatologisk toksicitet (undtagen alopeci) på grund af tidligere behandling.
• Vilje til at undgå graviditet eller far til børn.

Tidligere behandlinger:

- Deltagere med BP-CML, ALL eller AML, som har modtaget et eller flere af følgende: Kortikosteroider eller hydroxyurinstof inden for 24 timer før den første dosis af ponatinib.

Vincristin inden for 7 dage før den første dosis af ponatinib. Anden kemoterapi (undtagen intratekal kemoterapi) inden for 14 dage før den første dosis ponatinib.

- Deltagere (undtagen BP-CML-, ALL- og AML-deltagere beskrevet ovenfor), som: Har haft cytotoksisk kemoterapi inden for 21 dage (eller 42 dage for nitrosoureas eller mitomycin C) før den første dosis ponatinib.

Forudgående strålebehandling eller radioisotopbehandling inden for 6 uger før den første dosis af ponatinib undtagen lokal strålebehandling til palliativ indikation inden for 14 dage før den første dosis af ponatinib.

Autolog eller allogen stamcelletransplantation < 3 måneder før den første dosis af ponatinib.

Større operation inden for 14 dage før den første dosis af ponatinib. Utilstrækkelig bedring og/eller komplikationer fra en større operation, før behandlingen påbegyndes.

Forudgående behandling med et af følgende:

• Immunsuppressiv behandling (inklusive regimer efter stamcelletransplantation) inden for 14 dage før den første dosis af ponatinib.
• Enhver målrettet cancerbehandling (inklusive TKI'er) inden for 7 dage før den første dosis af ponatinib.
• Andre forsøgsmidler mod kræft inden for 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før randomisering.
• Enhver monoklonalt antistof-rettet anticancerterapi inden for 5 halveringstider efter den første dosis ponatinib.
• Enhver kimærisk antigenreceptorbehandling inden for 28 dage før den første dosis af ponatinib
• Ponatinib
• Protokoldefinerede laboratorieværdier
• Betydelig samtidig, ukontrolleret medicinsk tilstand, herunder men ikke begrænset til følgende:
• Pancreas: kliniske, radiologiske eller laboratoriebeviser for pancreatitis.
• Hjerte:
• SF < 27 % ved ECHO, ELLER EF < 50 % ved MUGA.
• Unormal QTcF på screenings-EKG, defineret som QTcF på ≥ 450 ms.
• Klinisk signifikant eller ukontrolleret kardiovaskulær sygdom, inklusive ustabil angina, akut MI inden for 6 måneder fra dag 1 af studiets lægemiddeladministration, New York Heart Association klasse III eller IV CHF (se appendiks P), og arytmi, der kræver behandling, medmindre den er godkendt af den medicinske monitor/ sponsor.
• Ukontrolleret hypertension.
• Tager i øjeblikket lægemidler, der vides at have en risiko for at forårsage forlænget QTc eller TdP, medmindre lægemidlet/stofferne kan ændres til acceptable alternativer (dvs. en alternativ klasse af midler, der ikke påvirker hjerteledningssystemet), eller deltageren kan sikkert seponere lægemidlet/stofferne.
• Cerebral:
• Deltagere med solide tumorer med intrakraniel metastase ELLER deltagere med aktiv CNS-leukæmi (dvs. CNS-2-status [< 5/μL WBC'er og cytospin-positive for blaster, eller ≥ 5 /μL WBC'er, men negative ved Steinherz/Bleyer-algoritmen (ligning brugt til traumatisk lumbale punkteringer), dissemineret leptomeningeal sygdom eller CNS chlorom.
• Eksisterende signifikant CNS-patologi, herunder historie med alvorlig hjerneskade, demens, cerebellar sygdom, organisk hjernesyndrom, psykose, koordinations-/bevægelsesforstyrrelse eller autoimmun sygdom med CNS-involvering.
• Anamnese med cerebrovaskulær iskæmi/blødning med resterende underskud.
• Bemærk: Deltagere med en historie med cerebrovaskulær iskæmi/blødning forbliver kvalificerede, forudsat at alle neurologiske mangler er løst klinisk i henhold til inklusionskriterium 6.
• Ukontrolleret anfaldsforstyrrelse.
• Koagulering:
• Betydelig blødningsforstyrrelse eller trombofili, der ikke er relateret til den underliggende malignitetsindikation for undersøgelsesdeltagelse.
• Gastrointestinale:
• Gastrointestinale lidelser, såsom malabsorptionssyndrom eller enhver anden sygdom, der kan påvirke oral absorption.
• Genetisk:
• Deltagere med DNA-skørhedssyndromer, såsom Fanconi-anæmi og Bloom-syndrom.
• Deltagere med Downs syndrom.
• Deltagere med enhver aktiv ≥ Grad 2 graft versus værtssygdom.
• Kronisk eller aktuel aktiv ukontrolleret infektionssygdom, der kræver systemisk antibiotika, antifungal eller antiviral behandling.
• Aktiv HBV- eller HCV-infektion, der kræver behandling eller med risiko for HBV-reaktivering. Hepatitis B-virus-DNA og HCV-RNA skal ikke kunne påvises ved testning. Risiko for HBV-reaktivering er defineret som hepatitis B overfladeantigenpositiv eller antihepatitis B kerneantistofpositiv.
• Kendt HIV-infektion.
• Nuværende brug af forbudt medicin (se afsnit 6.7.2).
• Kendt overfølsomhed eller alvorlig reaktion på ponatinib eller hjælpestoffer af ponatinib.
• Modtagelse af levende (herunder svækkede) vacciner eller forventning om behov for sådanne vacciner under undersøgelsen.
• Manglende evne eller usandsynlighed for at overholde dosisskemaet og undersøgelsesevalueringerne, efter investigatorens mening.
• Kvinder, der er gravide eller ammende.
• Andre undtagelser kan være gældende.