Sicherheit und Wirksamkeit von Ponatinib zur Behandlung von rezidivierenden oder refraktären Leukämien, Lymphomen oder soliden Tumoren bei Kindern

Einschlusskriterien:

Histologisch oder zytologisch gesicherte Diagnose folgender Malignome:

- Phase 1: CP-CML, BP-CML, AP-CML ALLE. AML. Andere Leukämien. Lymphom. Alle anderen Tumoren, einschließlich Tumoren des ZNS, für die eine Standardtherapie nicht verfügbar oder nicht indiziert ist.

- Phase 2, Gruppe A mit CP-CML: CP-CML zum Zeitpunkt des Studieneintritts und muss gegenüber mindestens 1 vorherigen BCR-ABL-gerichteten TKI-Therapie resistent oder intolerant sein oder sich im „Warn“-Ansprechstatus befinden oder dies haben Mutation der T315I-Kinasedomäne.

Muss 1 Knochenmarkpunktion mit Dokumentation der BCR-ABL-Translokation durch konventionelle Zytogenetik, Metaphase-FISH oder q-PCR haben, die innerhalb von 42 Tagen vor der ersten Ponatinib-Dosis durchgeführt wurde.

- Phase 2, Gruppe B mit anderen Leukämien oder soliden Tumoren: ALLE. AML. Andere Leukämien. Lymphom. Alle anderen Tumoren, einschließlich Tumoren des ZNS, mit RET-, FLT3-, KIT-, FGFR-, PDGFR-, TIE2-, VEGFR-Mutationen oder anderen Mutationen, bei denen Ponatinib eine biologische Aktivität aufweisen könnte (z. B. EPH-Rezeptoren und SRC-Familien von Kinasen), wie bewertet auf frischem oder archiviertem Tumorgewebe.

Teilnehmer mit soliden Tumoren oder mit Lymphomen müssen eine messbare Erkrankung durch CT oder MRT haben, basierend auf RECIST v1.1 oder den Lugano-Lymphom-Richtlinien, wie durch die Radiologie des Standorts bestimmt.

Bisherige Therapien wie folgt:

- Phase 1: Teilnehmer mit CML, die gegen mindestens 1 vorherige BCR-ABL-gerichtete TKI-Therapie resistent oder intolerant sind (wie in Anhang F definiert).

Teilnehmer mit ALL, die bei oder nach allen verfügbaren oder indizierten Therapien Fortschritte gemacht haben, die möglicherweise 1 vorherige BCR-ABL-gerichtete TKI-Therapie enthalten haben.

Teilnehmer mit AML oder anderen Leukämien, die bei oder nach mindestens einem vorangegangenen Induktionsversuch (nur für Frankreich) fortgeschritten sind oder für die keine wirksame Standardtherapie verfügbar oder indiziert ist (andere Länder).

Teilnehmer mit soliden Tumoren (einschließlich Tumoren des ZNS) oder Lymphomen, die trotz Standardtherapie fortgeschritten sind oder für die keine wirksame Standardtherapie verfügbar oder indiziert ist.

- Phase 2, Gruppe A mit CP-CML: Teilnehmer, die gegen mindestens 1 vorherige BCR-ABL-gerichtete TKI-Therapie resistent oder intolerant sind.

- Phase 2, Gruppe B mit anderen Leukämien oder soliden Tumoren: Teilnehmer mit ALL, die unter oder nach allen verfügbaren oder indizierten Therapien Fortschritte gemacht haben, die 1 vorherige BCR-ABL-gerichtete TKI-Therapie enthalten müssen.

Teilnehmer mit AML oder anderen Leukämien, die bei oder nach mindestens einem vorangegangenen Induktionsversuch (nur für Frankreich) fortgeschritten sind oder für die keine wirksame Standardtherapie verfügbar oder indiziert ist (andere Länder).

Teilnehmer mit soliden Tumoren (einschließlich Tumoren des ZNS) oder Lymphomen, die trotz Standardtherapie fortgeschritten sind oder für die keine wirksame Standardtherapie verfügbar oder indiziert ist.

• Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 40 % für Teilnehmer ≥ 16 Jahre oder Lansky Play Scale ≥ 40 % für pädiatrische Teilnehmer < 16 Jahre.
• Die Teilnehmer müssen sich auf < Grad 2 gemäß NCI CTCAE v5.0 oder auf den Ausgangswert von nicht-hämatologischen Toxizitäten (außer Alopezie) aufgrund einer früheren Therapie erholt haben.
• Bereitschaft, eine Schwangerschaft oder das Zeugen von Kindern zu vermeiden.

Bisherige Therapien:

- Teilnehmer mit BP-CML, ALL oder AML, die eines der folgenden erhalten haben: Kortikosteroide oder Hydroxyharnstoff innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Ponatinib-Dosis.

Vincristin innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Ponatinib-Dosis. Andere Chemotherapie (ausgenommen intrathekale Chemotherapie) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Ponatinib-Dosis.

- Teilnehmer (mit Ausnahme der oben beschriebenen BP-CML-, ALL- und AML-Teilnehmer), die: eine zytotoxische Chemotherapie innerhalb von 21 Tagen (oder 42 Tagen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor der ersten Ponatinib-Dosis erhalten haben.

Vorherige Strahlentherapie oder Radioisotopentherapie innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Ponatinib-Dosis, außer lokale Strahlentherapie bei palliativer Indikation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Ponatinib-Dosis.

Autologe oder allogene Stammzelltransplantation < 3 Monate vor der ersten Ponatinib-Dosis.

Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Ponatinib-Dosis. Unzureichende Genesung und/oder Komplikationen nach einer größeren Operation vor Therapiebeginn.

Vorherige Behandlung mit einem der folgenden:

• Immunsuppressive Therapie (einschließlich Post-Stammzelltransplantationsschemata) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Ponatinib-Dosis.
• Jede zielgerichtete Krebstherapie (einschließlich TKIs) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Ponatinib-Dosis.
• Alle anderen in der Erprobung befindlichen Antikrebsmittel innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Randomisierung.
• Jede gegen monoklonale Antikörper gerichtete Krebstherapie innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der ersten Ponatinib-Dosis.
• Jede Therapie mit chimären Antigenrezeptoren innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Ponatinib-Dosis
• Ponatinib
• Protokolldefinierte Laborwerte
• Signifikanter gleichzeitiger, unkontrollierter medizinischer Zustand, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden:
• Pankreas: klinischer, radiologischer oder Labornachweis einer Pankreatitis.
• Herz:
• SF < 27 % von ECHO ODER EF < 50 % von MUGA.
• Abnormes QTcF im Screening-EKG, definiert als QTcF von ≥ 450 ms.
• Klinisch signifikante oder unkontrollierte kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten ab Tag 1 der Verabreichung des Studienmedikaments, New York Heart Association Klasse III oder IV CHF (siehe Anhang P) und Arrhythmie, die eine Therapie erfordert, es sei denn, dies wurde vom medizinischen Monitor genehmigt/ Sponsor.
• Unkontrollierter Bluthochdruck.
• Derzeitige Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das Risiko einer QTc- oder TdP-Verlängerung aufweisen, es sei denn, die Arzneimittel können auf akzeptable Alternativen umgestellt werden (dh eine alternative Klasse von Arzneimitteln, die das Erregungsleitungssystem des Herzens nicht beeinflussen) oder der Teilnehmer kann das/die Medikament(e) sicher absetzen.
• Gehirn:
• Teilnehmer mit soliden Tumoren mit intrakraniellen Metastasen ODER Teilnehmer mit aktiver ZNS-Leukämie (d. h. ZNS-2-Status [< 5/μl WBCs und Cytospin-positiv für Blasten oder ≥ 5/μl WBCs, aber negativ nach Steinherz/Bleyer-Algorithmus (Gleichung verwendet für traumatische Lumbalpunktion), disseminierte leptomeningeale Erkrankung oder ZNS-Chlorom.
• Vorbestehende signifikante ZNS-Pathologie, einschließlich schwerer Hirnverletzung, Demenz, Kleinhirnerkrankung, organischem Gehirnsyndrom, Psychose, Koordinations-/Bewegungsstörung oder Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung in der Vorgeschichte.
• Vorgeschichte von zerebrovaskulärer Ischämie/Blutung mit Restdefiziten.
• Hinweis: Teilnehmer mit zerebrovaskulärer Ischämie/Blutung in der Vorgeschichte bleiben teilnahmeberechtigt, sofern alle neurologischen Defizite gemäß Einschlusskriterium 6 klinisch abgeklungen sind.
• Unkontrollierte Anfallsleiden.
• Gerinnung:
• Signifikante Blutungsstörung oder Thrombophilie, die nicht mit der zugrunde liegenden malignen Indikation für die Studienteilnahme in Zusammenhang steht.
• Magen-Darm:
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wie Malabsorptionssyndrom oder andere Krankheiten, die die orale Resorption beeinträchtigen könnten.
• Genetisch:
• Teilnehmer mit DNA-Fragilitätssyndromen wie Fanconi-Anämie und Bloom-Syndrom.
• Teilnehmer mit Down-Syndrom.
• Teilnehmer mit einer aktiven Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit ≥ Grad 2.
• Chronische oder aktuelle aktive unkontrollierte Infektionskrankheit, die eine systemische Antibiotika-, Antimykotika- oder antivirale Behandlung erfordert.
• Aktive HBV- oder HCV-Infektion, die eine Behandlung erfordert oder bei der das Risiko einer HBV-Reaktivierung besteht. Hepatitis-B-Virus-DNA und HCV-RNA dürfen beim Testen nicht nachweisbar sein. Ein Risiko für eine HBV-Reaktivierung ist definiert als positiv für das Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder positiv für Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper.
• Bekannte HIV-Infektion.
• Aktueller Konsum verbotener Medikamente (siehe Abschnitt 6.7.2).
• Bekannte Überempfindlichkeit oder schwere Reaktion auf Ponatinib oder Hilfsstoffe von Ponatinib.
• Erhalt von Lebendimpfstoffen (einschließlich attenuierter Impfstoffe) oder Erwartung der Notwendigkeit solcher Impfstoffe während der Studie.
• Unfähigkeit oder Unwahrscheinlichkeit, das Dosierungsschema und die Studienbewertungen nach Meinung des Prüfarztes einzuhalten.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Es können andere Ausschlüsse gelten.