Sikkerhet og effekt av Ponatinib for behandling av pediatriske tilbakevendende eller refraktære leukemier, lymfomer eller solide svulster

Inklusjonskriterier:

Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av følgende maligniteter:

- Fase 1: CP-CML, BP-CML, AP-CML ALL. AML. Andre leukemier. Lymfom. Alle andre svulster, inkludert svulster i CNS, som standardbehandling ikke er tilgjengelig eller ikke er indisert for.

- Fase 2, gruppe A med CP-CML: CP-CML på tidspunktet for studiestart og må være resistent mot eller intolerant overfor minst 1 tidligere BCR-ABL-målrettet TKI-behandling eller være i "advarsel"-responsstatus eller ha T315I kinasedomenemutasjon.

Må ha 1 benmargsaspirat med dokumentasjon av BCR-ABL translokasjon ved konvensjonell cytogenetikk, metafase FISH eller q-PCR utført innen 42 dager før første dose ponatinib.

- Fase 2, gruppe B med andre leukemier eller solide svulster: ALLE. AML. Andre leukemier. Lymfom. Alle andre svulster, inkludert svulster i CNS, med mutasjoner av RET, FLT3, KIT, FGFR, PDGFR, TIE2, VEGFR eller andre mutasjoner der ponatinib kan ha biologisk aktivitet (f.eks. EPH-reseptorer og SRC-familier av kinaser) som vurdert på ferskt eller arkivert tumorvev.

Deltakere med solide svulster eller med lymfom må ha målbar sykdom ved CT eller MR basert på RECIST v1.1 eller retningslinjene for Lugano lymfom som bestemt av stedets radiologi.

Tidligere terapier som følger:

- Fase 1: Deltakere med KML som er resistente mot eller intolerante overfor (som definert vedlegg F) til minst 1 tidligere BCR-ABL-målrettet TKI-behandling.

Deltakere med ALLE som har kommet videre på eller etter alle tilgjengelige eller indiserte behandlinger, som kan ha inkludert 1 tidligere BCR-ABL-målrettet TKI-behandling.

Deltakere med AML eller andre leukemier som har utviklet seg på eller etter minst 1 tidligere induksjonsforsøk (kun for Frankrike) eller for hvem ingen effektiv standardbehandling er tilgjengelig eller indisert (andre land).

Deltakere med solide svulster (inkludert svulster i CNS) eller lymfomer som har progrediert til tross for standardbehandling eller som ingen effektiv standardbehandling er tilgjengelig eller indisert for.

- Fase 2, gruppe A med CP-CML: Deltakere som er resistente mot eller intolerante overfor minst 1 tidligere BCR-ABL-målrettet TKI-behandling.

- Fase 2, gruppe B med andre leukemier eller solide svulster: Deltakere med ALLE som har progrediert på eller etter alle tilgjengelige eller indiserte behandlinger, som må ha inkludert 1 tidligere BCR-ABL-målrettet TKI-behandling.

Deltakere med AML eller andre leukemier som har utviklet seg på eller etter minst 1 tidligere induksjonsforsøk (kun for Frankrike) eller for hvem ingen effektiv standardbehandling er tilgjengelig eller indisert (andre land).

Deltakere med solide svulster (inkludert svulster i CNS) eller lymfomer som progredierte til tross for standardbehandling eller som ingen effektiv standardbehandling er tilgjengelig eller indisert for.

• Karnofsky ytelsesstatus ≥ 40 % for deltakere ≥ 16 år eller Lansky Play Scale ≥ 40 % for pediatriske deltakere < 16 år.
• Deltakerne må ha kommet seg til < Grad 2 i henhold til NCI CTCAE v5.0 eller til baseline fra enhver ikke-hematologisk toksisitet (unntatt alopecia) på grunn av tidligere behandling.
• Vilje til å unngå graviditet eller far til barn.

Tidligere terapier:

- Deltakere med BP-KML, ALL eller AML som har fått noe av følgende: Kortikosteroider eller hydroksyurea innen 24 timer før første dose av ponatinib.

Vincristin innen 7 dager før første dose av ponatinib. Annen kjemoterapi (unntatt intratekal kjemoterapi) innen 14 dager før første dose ponatinib.

- Deltakere (unntatt BP-KML-, ALL- og AML-deltakerne beskrevet ovenfor) som: Har hatt cytotoksisk kjemoterapi innen 21 dager (eller 42 dager for nitrosourea eller mitomycin C) før første dose ponatinib.

Tidligere strålebehandling eller radioisotopbehandling innen 6 uker før første dose ponatinib unntatt lokal strålebehandling for palliativ indikasjon innen 14 dager før første dose ponatinib.

Autolog eller allogen stamcelletransplantasjon < 3 måneder før første dose ponatinib.

Større operasjon innen 14 dager før første dose ponatinib. Utilstrekkelig utvinning og/eller komplikasjoner fra en større operasjon før behandlingsstart.

Tidligere behandling med noen av følgende:

• Immunsuppressiv behandling (inkludert post-stamcelletransplantasjon) innen 14 dager før første dose av ponatinib.
• Enhver målrettet kreftbehandling (inkludert TKI-er) innen 7 dager før første dose av ponatinib.
• Eventuelle andre undersøkelsesmidler mot kreft innen 30 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før randomisering.
• Enhver monoklonal antistoff-rettet antikreftbehandling innen 5 halveringstider etter den første dosen av ponatinib.
• Enhver kimær antigenreseptorbehandling innen 28 dager før første dose ponatinib
• Ponatinib
• Protokolldefinerte laboratorieverdier
• Betydelig samtidig, ukontrollert medisinsk tilstand, inkludert men ikke begrenset til følgende:
• Pankreas: kliniske, radiologiske eller laboratoriebevis på pankreatitt.
• Hjerte:
• SF < 27 % av ECHO, ELLER EF < 50 % av MUGA.
• Unormal QTcF på screening-EKG, definert som QTcF på ≥ 450 ms.
• Klinisk signifikant eller ukontrollert kardiovaskulær sykdom, inkludert ustabil angina, akutt hjerteinfarkt innen 6 måneder fra dag 1 av studiemedikamentadministrasjon, New York Heart Association klasse III eller IV CHF (se vedlegg P), og arytmi som krever behandling med mindre godkjent av medisinsk monitor/ sponsor.
• Ukontrollert hypertensjon.
• Tar for tiden medisin(er) som er kjent for å ha en risiko for å forårsake forlenget QTc eller TdP med mindre stoffet(e) kan endres til akseptable alternativer (dvs. en alternativ klasse av midler som ikke påvirker hjerteledningssystemet), eller deltakeren kan trygt seponere legemidlet/stoffene.
• Cerebral:
• Deltakere med solide svulster med intrakraniell metastase ELLER deltakere med aktiv CNS-leukemi (dvs. CNS-2-status [< 5/μL WBCs og cytospin positive for blaster, eller ≥ 5 /μL WBCs, men negative av Steinherz/Bleyer-algoritmen (ligning brukt for traumatisk lumbale punkteringer), spredt leptomeningeal sykdom eller CNS-klorom.
• Eksisterende betydelig CNS-patologi inkludert historie med alvorlig hjerneskade, demens, cerebellar sykdom, organisk hjernesyndrom, psykose, koordinasjons-/bevegelsesforstyrrelse eller autoimmun sykdom med CNS-involvering.
• Anamnese med cerebrovaskulær iskemi/blødning med gjenværende underskudd.
• Merk: Deltakere med en historie med cerebrovaskulær iskemi/blødning forblir kvalifiserte forutsatt at alle nevrologiske mangler er løst klinisk i henhold til inklusjonskriterium 6.
• Ukontrollert anfallsforstyrrelse.
• Koagulasjon:
• Betydelig blødningsforstyrrelse eller trombofili som ikke er relatert til den underliggende malignitetsindikasjonen for studiedeltakelse.
• Gastrointestinale:
• Gastrointestinale lidelser, som malabsorpsjonssyndrom eller annen sykdom som kan påvirke oral absorpsjon.
• Genetisk:
• Deltakere med DNA-skjørhetssyndromer, som Fanconi-anemi og Bloom-syndrom.
• Deltakere med Downs syndrom.
• Deltakere med aktiv ≥ grad 2 graft versus vertssykdom.
• Kronisk eller nåværende aktiv ukontrollert infeksjonssykdom som krever systemisk antibiotika, soppdrepende eller antiviral behandling.
• Aktiv HBV- eller HCV-infeksjon som krever behandling eller med risiko for HBV-reaktivering. Hepatitt B-virus-DNA og HCV-RNA må ikke kunne påvises ved testing. Risiko for HBV-reaktivering er definert som hepatitt B overflateantigenpositiv eller antihepatitt B kjerneantistoffpositiv.
• Kjent HIV-infeksjon.
• Gjeldende bruk av forbudte medisiner (se avsnitt 6.7.2).
• Kjent overfølsomhet eller alvorlig reaksjon på ponatinib eller hjelpestoffer av ponatinib.
• Mottak av levende (inkludert svekkede) vaksiner eller forventning om behov for slike vaksiner under studien.
• Manglende evne eller usannsynlighet til å overholde doseplanen og studieevalueringer, etter etterforskerens oppfatning.
• Kvinner som er gravide eller ammende.
• Andre unntak kan gjelde.