Seguridad y eficacia de ponatinib para el tratamiento de leucemias, linfomas o tumores sólidos pediátricos recurrentes o refractarios

Criterios de inclusión:

Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de las siguientes neoplasias malignas:

- Fase 1: CP-CML, BP-CML, AP-CML ALL. LMA. Otras leucemias. Linfoma. Cualquier otro tumor, incluidos los tumores del SNC, para los que no se dispone de tratamiento estándar o no está indicado.

- Fase 2, Grupo A con CP-CML: CP-CML en el momento del ingreso al estudio y debe ser resistente o intolerante a al menos 1 tratamiento previo con TKI dirigido a BCR-ABL o estar en estado de respuesta de "advertencia" o tener la Mutación del dominio quinasa T315I.

Debe tener 1 aspirado de médula ósea con documentación de translocación BCR-ABL mediante citogenética convencional, FISH en metafase o q-PCR realizado dentro de los 42 días anteriores a la primera dosis de ponatinib.

- Fase 2, Grupo B con otras leucemias o tumores sólidos: LLA. LMA. Otras leucemias. Linfoma. Cualquier otro tumor, incluidos los tumores del SNC, con mutaciones de RET, FLT3, KIT, FGFR, PDGFR, TIE2, VEGFR o cualquier otra mutación en la que ponatinib pueda tener actividad biológica (p. ej., receptores de EPH y familias de cinasas SRC) según lo evaluado en tejido tumoral fresco o archivado.

Los participantes con tumores sólidos o con linfoma deben tener una enfermedad medible mediante tomografía computarizada o resonancia magnética según RECIST v1.1 o las pautas de linfoma de Lugano según lo determine la radiología del sitio.

Terapias previas de la siguiente manera:

- Fase 1: Participantes con CML que son resistentes o intolerantes (como se define en el Apéndice F) a al menos 1 tratamiento previo con TKI dirigido a BCR-ABL.

Participantes con LLA que han progresado en o después de todas las terapias disponibles o indicadas, que pueden haber incluido 1 terapia previa con TKI dirigida a BCR-ABL.

Participantes con LMA u otras leucemias que han progresado en o después de al menos 1 intento de inducción anterior (solo para Francia) o para quienes no hay disponible o indicado un tratamiento estándar efectivo (otros países).

Participantes con tumores sólidos (incluidos los tumores del SNC) o linfomas que han progresado a pesar de la terapia estándar o para quienes no está disponible o no está indicada una terapia estándar efectiva.

- Fase 2, Grupo A con CP-CML: Participantes que son resistentes o intolerantes a al menos 1 tratamiento previo con TKI dirigido a BCR-ABL.

- Fase 2, Grupo B con otras leucemias o tumores sólidos: Participantes con LLA que han progresado durante o después de todas las terapias disponibles o indicadas, que deben haber incluido 1 terapia previa con TKI dirigida a BCR-ABL.

Participantes con LMA u otras leucemias que han progresado en o después de al menos 1 intento de inducción anterior (solo para Francia) o para quienes no hay disponible o indicado un tratamiento estándar efectivo (otros países).

Participantes con tumores sólidos (incluidos los tumores del SNC) o linfomas que progresaron a pesar de la terapia estándar o para quienes no está disponible o no está indicada una terapia estándar efectiva.

• Estado funcional de Karnofsky ≥ 40 % para participantes ≥ 16 años o Escala de juego de Lansky ≥ 40 % para participantes pediátricos < 16 años.
• Los participantes deben haberse recuperado a < Grado 2 según NCI CTCAE v5.0 o al valor inicial de cualquier toxicidad no hematológica (excepto alopecia) debido a la terapia anterior.
• Voluntad de evitar el embarazo o la paternidad.

Terapias previas:

- Participantes con BP-CML, ALL o AML que hayan recibido cualquiera de los siguientes: Corticosteroides o hidroxiurea dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis de ponatinib.

Vincristina dentro de los 7 días antes de la primera dosis de ponatinib. Otra quimioterapia (excluyendo la quimioterapia intratecal) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de ponatinib.

- Participantes (excepto los participantes con BP-CML, ALL y AML descritos anteriormente) que: Han recibido quimioterapia citotóxica dentro de los 21 días (o 42 días para nitrosoureas o mitomicina C) antes de la primera dosis de ponatinib.

Radioterapia previa o terapia con radioisótopos dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis de ponatinib, excepto radioterapia local para indicaciones paliativas dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de ponatinib.

Trasplante autólogo o alogénico de células madre < 3 meses antes de la primera dosis de ponatinib.

Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de ponatinib. Recuperación inadecuada y/o complicaciones de una cirugía mayor antes de iniciar la terapia.

Tratamiento previo con cualquiera de los siguientes:

• Terapia inmunosupresora (incluidos los regímenes posteriores al trasplante de células madre) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de ponatinib.
• Cualquier terapia dirigida contra el cáncer (incluidos los inhibidores de la tirosina quinasa) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de ponatinib.
• Cualquier otro agente anticancerígeno en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la aleatorización.
• Cualquier terapia contra el cáncer dirigida por anticuerpos monoclonales dentro de las 5 semividas de la primera dosis de ponatinib.
• Cualquier terapia con receptor de antígeno quimérico dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de ponatinib
• ponatinib
• Valores de laboratorio definidos por protocolo
• Condición médica significativa concurrente, no controlada, que incluye pero no se limita a lo siguiente:
• Pancreática: evidencia clínica, radiológica o de laboratorio de pancreatitis.
• Cardíaco:
• SF < 27% por ECHO, O EF < 50% por MUGA.
• QTcF anormal en el ECG de detección, definido como QTcF de ≥ 450 ms.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa o no controlada, que incluye angina inestable, infarto de miocardio agudo dentro de los 6 meses posteriores al día 1 de la administración del fármaco del estudio, ICC de clase III o IV de la New York Heart Association (consulte el Apéndice P) y arritmia que requiere tratamiento a menos que lo apruebe el monitor médico/ patrocinador.
• Hipertensión no controlada.
• Tomando actualmente medicamentos que se sabe que tienen un riesgo de causar QTc prolongado o TdP, a menos que los medicamentos se puedan cambiar a alternativas aceptables (es decir, una clase alternativa de agentes que no afecten el sistema de conducción cardíaca), o el participante puede descontinuar la(s) droga(s) de manera segura.
• Cerebral:
• Participantes con tumores sólidos con metástasis intracraneal O participantes con leucemia activa del SNC (es decir, estado del SNC-2 [< 5/μL de leucocitos y cytospin positivo para blastos, o ≥ 5/μL de leucocitos pero negativos según el algoritmo de Steinherz/Bleyer (ecuación utilizada para punciones lumbares), enfermedad leptomeníngea diseminada o cloroma del SNC.
• Patología significativa preexistente del SNC, incluidos antecedentes de lesión cerebral grave, demencia, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico, psicosis, trastorno de coordinación/movimiento o enfermedad autoinmune con afectación del SNC.
• Antecedentes de isquemia/hemorragia cerebrovascular con déficit residual.
• Nota: Los participantes con antecedentes de isquemia/hemorragia cerebrovascular siguen siendo elegibles siempre que todos los déficits neurológicos se hayan resuelto clínicamente de acuerdo con el Criterio de inclusión 6.
• Trastorno convulsivo no controlado.
• Coagulación:
• Trastorno hemorrágico significativo o trombofilia no relacionada con la neoplasia maligna subyacente Indicación para la participación en el estudio.
• Gastrointestinal:
• Trastornos gastrointestinales, como el síndrome de malabsorción o cualquier otra enfermedad que pueda afectar a la absorción oral.
• Genético:
• Participantes con síndromes de fragilidad del ADN, como la anemia de Fanconi y el síndrome de Bloom.
• Participantes con síndrome de Down.
• Participantes con cualquier enfermedad activa de injerto contra huésped de grado ≥ 2.
• Enfermedad infecciosa no controlada activa crónica o actual que requiere antibióticos sistémicos, tratamiento antifúngico o antiviral.
• Infección activa por VHB o VHC que requiere tratamiento o riesgo de reactivación del VHB. El ADN del virus de la hepatitis B y el ARN del VHC deben ser indetectables en la prueba. El riesgo de reactivación del VHB se define como positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B o positivo para el anticuerpo central anti-hepatitis B.
• Infección por VIH conocida.
• Uso actual de medicamentos prohibidos (consulte la Sección 6.7.2).
• Hipersensibilidad conocida o reacción grave a ponatinib o a los excipientes de ponatinib.
• Recepción de vacunas vivas (incluidas las atenuadas) o anticipación de la necesidad de tales vacunas durante el estudio.
• Incapacidad o improbabilidad de cumplir con el programa de dosis y las evaluaciones del estudio, en opinión del investigador.
• Hembras que están embarazadas o lactando.
• Pueden aplicarse otras exclusiones.