Безопасность и эффективность понатиниба для лечения рецидивирующих или рефрактерных лейкозов, лимфом или солидных опухолей у детей

Критерии включения:

Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз следующих злокачественных новообразований:

- Фаза 1: CP-CML, BP-CML, AP-CML ВСЕ. ПОД. Другие лейкозы. Лимфома. Любые другие опухоли, включая опухоли ЦНС, для которых стандартная терапия недоступна или не показана.

- Фаза 2, группа A с ХМЛ-ХП: ХМЛ-ХП на момент включения в исследование должен быть устойчивым или непереносимым по крайней мере к 1 предшествующей терапии ИТК, нацеленной на BCR-ABL, или находиться в статусе «предупреждающего» ответа, или иметь Мутация домена киназы T315I.

Необходимо иметь 1 аспирацию костного мозга с подтверждением транслокации BCR-ABL с помощью традиционной цитогенетики, метафазной FISH или q-PCR, выполненной в течение 42 дней до первой дозы понатиниба.

- Фаза 2, группа B с другими лейкозами или солидными опухолями: ВСЕ. ПОД. Другие лейкозы. Лимфома. Любые другие опухоли, включая опухоли ЦНС, с мутациями RET, FLT3, KIT, FGFR, PDGFR, TIE2, VEGFR или любыми другими мутациями, при которых понатиниб может обладать биологической активностью (например, рецепторы EPH и семейства киназ SRC) по оценке на свежей или архивированной опухолевой ткани.

Участники с солидными опухолями или с лимфомой должны иметь измеримое заболевание с помощью КТ или МРТ на основе RECIST v1.1 или рекомендаций по лимфоме Лугано, как определено радиологическим исследованием места.

Предшествующая терапия следующим образом:

- Фаза 1: Участники с ХМЛ, которые устойчивы или не переносят (как определено в Приложении F) по крайней мере к 1 предшествующей терапии ИТК, нацеленной на BCR-ABL.

Участники с ОЛЛ, которые прогрессировали во время или после всех доступных или показанных терапий, которые могли включать 1 предыдущую терапию ИТК, нацеленную на BCR-ABL.

Участники с ОМЛ или другими лейкозами, которые прогрессировали во время или после как минимум 1 предшествующей попытки индукции (только для Франции) или для которых недоступна или не показана эффективная стандартная терапия (другие страны).

Участники с солидными опухолями (включая опухоли ЦНС) или лимфомами, которые прогрессировали, несмотря на стандартную терапию, или для которых эффективная стандартная терапия недоступна или не показана.

- Фаза 2, группа A с ХП-ХМЛ: участники с резистентностью или непереносимостью как минимум 1 предшествующей терапии ИТК, нацеленной на BCR-ABL.

- Фаза 2, группа B с другими лейкозами или солидными опухолями: участники с ALL, которые прогрессировали на фоне или после всех доступных или показанных терапий, которые должны были включать 1 предыдущую терапию TKI, нацеленную на BCR-ABL.

Участники с ОМЛ или другими лейкозами, которые прогрессировали во время или после как минимум 1 предшествующей попытки индукции (только для Франции) или для которых недоступна или не показана эффективная стандартная терапия (другие страны).

Участники с солидными опухолями (включая опухоли ЦНС) или лимфомами, которые прогрессировали, несмотря на стандартную терапию, или для которых эффективная стандартная терапия недоступна или не показана.

• Статус производительности по Карновски ≥ 40% для участников ≥ 16 лет или по игровой шкале Лански ≥ 40% для детей младше 16 лет.
• Участники должны были восстановиться до степени <2 по NCI CTCAE v5.0 или до исходного уровня от любой негематологической токсичности (за исключением алопеции) из-за предыдущей терапии.
• Готовность избежать беременности или отцовства детей.

Предшествующая терапия:

- Участники с BP-CML, ALL или AML, которые получали любое из следующего: кортикостероиды или гидроксимочевину в течение 24 часов до первой дозы понатиниба.

Винкристин в течение 7 дней до первой дозы понатиниба. Другая химиотерапия (за исключением интратекальной химиотерапии) в течение 14 дней до введения первой дозы понатиниба.

- Участники (за исключением участников BP-CML, ALL и AML, описанных выше), которые: прошли цитотоксическую химиотерапию в течение 21 дня (или 42 дней для нитромочевины или митомицина C) до первой дозы понатиниба.

Предшествующая лучевая терапия или радиоизотопная терапия в течение 6 недель до первой дозы понатиниба, за исключением местной лучевой терапии для паллиативных показаний в течение 14 дней до первой дозы понатиниба.

Аутологичная или аллогенная трансплантация стволовых клеток менее чем за 3 месяца до первой дозы понатиниба.

Серьезная операция в течение 14 дней до первой дозы понатиниба. Неадекватное восстановление и/или осложнения после серьезной операции до начала терапии.

Предшествующее лечение любым из следующих препаратов:

• Иммуносупрессивная терапия (включая режимы после трансплантации стволовых клеток) в течение 14 дней до первой дозы понатиниба.
• Любая таргетная терапия рака (включая ИТК) в течение 7 дней до первой дозы понатиниба.
• Любые другие исследуемые противораковые препараты в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до рандомизации.
• Любая противораковая терапия, направленная на моноклональные антитела, в течение 5 периодов полувыведения после первой дозы понатиниба.
• Любая терапия химерными антигенными рецепторами в течение 28 дней до первой дозы понатиниба
• Понатиниб
• Лабораторные значения, определяемые протоколом
• Серьезное сопутствующее неконтролируемое заболевание, включая, но не ограничиваясь следующим:
• Поджелудочная железа: клинические, рентгенологические или лабораторные признаки панкреатита.
• Сердечный:
• SF < 27% по ЭХО, ИЛИ EF < 50% по MUGA.
• Аномальный QTcF на скрининговой ЭКГ, определяемый как QTcF ≥ 450 мс.
• Клинически значимое или неконтролируемое сердечно-сосудистое заболевание, включая нестабильную стенокардию, острый ИМ в течение 6 месяцев после 1-го дня приема исследуемого препарата, ЗСН класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (см. спонсор.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия.
• В настоящее время принимаете лекарство (препараты), о которых известно, что они могут вызвать удлинение интервала QTc или TdP, если только лекарство (препараты) не может быть изменено на приемлемые альтернативы (например, альтернативный класс агентов, которые не влияют на проводящую систему сердца), или участник может безопасно прекратить прием препарата(ов).
• Церебральный:
• Участники с солидными опухолями с внутричерепными метастазами ИЛИ участники с активным лейкозом ЦНС (т. е. статус ЦНС-2 [< 5/мкл лейкоцитов и положительный цитоспин для бластов или ≥ 5/мкл лейкоцитов, но отрицательный по алгоритму Штейнгерца/Блейера (уравнение, используемое для травматического люмбальные пункции), диссеминированное лептоменингеальное заболевание или хлорома ЦНС.
• Ранее существовавшая значительная патология ЦНС, включая тяжелую травму головного мозга в анамнезе, деменцию, заболевание мозжечка, органический мозговой синдром, психоз, нарушение координации/движения или аутоиммунное заболевание с поражением ЦНС.
• История цереброваскулярной ишемии/кровоизлияния с остаточным дефицитом.
• Примечание. Участники с цереброваскулярной ишемией/кровоизлиянием в анамнезе остаются пригодными для участия при условии, что все неврологические расстройства клинически разрешились в соответствии с критерием включения 6.
• Неконтролируемое судорожное расстройство.
• Коагуляция:
• Значительное нарушение свертываемости крови или тромбофилия, не связанные с основным злокачественным новообразованием, показание для участия в исследовании.
• Желудочно-кишечный тракт:
• Желудочно-кишечные расстройства, такие как синдром мальабсорбции или любое другое заболевание, которое может повлиять на пероральное всасывание.
• Генетический:
• Участники с синдромами хрупкости ДНК, такими как анемия Фанкони и синдром Блума.
• Участники с синдромом Дауна.
• Участники с любым активным заболеванием «трансплантат против хозяина» ≥ 2 степени.
• Хроническое или текущее активное неконтролируемое инфекционное заболевание, требующее системного применения антибиотиков, противогрибкового или противовирусного лечения.
• Активная инфекция ВГВ или ВГС, требующая лечения или подверженная риску реактивации ВГВ. ДНК вируса гепатита В и РНК ВГС не должны обнаруживаться при тестировании. Риск реактивации ВГВ определяется как положительная реакция на поверхностный антиген гепатита В или положительная реакция на ядерное антитело против гепатита В.
• Известная ВИЧ-инфекция.
• Текущее использование запрещенных препаратов (см. Раздел 6.7.2).
• Известная гиперчувствительность или тяжелая реакция на понатиниб или вспомогательные вещества понатиниба.
• Получение живых (в том числе аттенуированных) вакцин или прогнозирование потребности в таких вакцинах в ходе исследования.
• Невозможность или маловероятность соблюдения графика дозирования и оценок исследования, по мнению исследователя.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Могут применяться другие исключения.