Temotsolomidi, etoposidi, doksiili, deksametasoni, ibrutinibi ja rituksimabi (TEDDI-R) aggressiivisissa B-solulymfoomissa, joissa keskushermosto (CNS) vaikuttaa toissijaisesti

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
• Osallistujilla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu aggressiivisen B-solulymfooman toissijainen osallisuus keskushermostossa (silmä-, aivo-selkäydinneste- ja/tai aivoparenkyyma).

HUOMAA: B-solulymfoomat, jotka olivat aiemmin laittomia, mutta liittyvät nyt keskushermostoon (ts. aiemmasta follikulaarisesta lymfoomasta tai kroonisesta lymfaattisesta leukemiasta ja vaippasolulymfoomasta) ovat kelvollisia.

• Osallistujilla on oltava sairaus, joka on uusiutunut tai refraktaarinen alkuperäisen systeemisen hoidon jälkeen, tai osallistujilla, jotka eivät ole saaneet aikaisempaa systeemisen DLBCL-hoitoa, on oltava samanaikainen silmien, CSF:n tai aivojen parenkyyman vaikutus.
• Miesten ja naisten ikä on vähintään 18 vuotta. HUOMAA: Koska ibrutinibin ja TEDDI-R:n käytöstä osallistujilla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostuksista tai haittavaikutuksista
• ECOG-suorituskyky on pienempi tai yhtä suuri kuin 2 (Karnofsky suurempi tai yhtä suuri kuin 60 %), ellei se johdu sairaudesta

• Osallistujilla on oltava riittävä elintoiminto alla määritellyllä tavalla riippumatta kasvutekijästä tai verihiutaleiden siirrosta:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC): suurempi tai yhtä suuri kuin 750 solua/mcL (0,75 (SqrRoot) 10^9/l)
  • Verihiutaleet: suurempi tai yhtä suuri kuin 50 000 solua/mcL (50 (SqrRoot) 10^9/l)
  • Hemoglobiini: suurempi tai yhtä suuri kuin 8 g/dl (siirrot sallittu)
  • Seerumin kokonaisbilirubiini: pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 X ULN, ellei Gilbertin oireyhtymää tai maksan infiltraatiota ole)
  • AST (SGOT) ja ALT (SGPT): pienempi tai yhtä suuri kuin 3,0 (SqrRoot) institutionaalinen ULN (pienempi tai yhtä suuri kuin 5 x ULN osallistujille, joilla on lymfooman aiheuttama maksahäiriö)
  • Seerumin kreatiniini: pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 mg/dl TAI
  • Kreatiniinipuhdistuma: suurempi tai yhtä suuri kuin 40 ml/min/1,73 m^2 ellei se liity lymfoomaan
• Protrombiiniajan/INR:n (PT) ja aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan (aPTT) on oltava < 1,5 x normaalialueen yläraja (ULN); paitsi jos tutkijan mielestä aPTT on pidentynyt positiivisen lupus-antikoagulantin vuoksi.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti tutkimukseen saapuessaan. Tätä ei vaadita naispuolisilla osallistujilla, joilla ei ole lisääntymispotentiaalia (eli postmenopausaalisilla anamneesilla - määritellään seuraavasti: kuukautisia ei ole yli tai yhtä vuotta; TAI, kohdunpoistohistoria; TAI, kahdenvälinen munanjohtimien ligaatio TAI, kahdenvälinen munanpoisto).

• Ibrutinibin ja TEDDI-R:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä miesten ja naisten on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä. "Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä" määritellään menetelmäksi, jolla on alhainen epäonnistumisprosentti (eli alle 1 % vuodessa), kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein ja johon kuuluvat implantit, ruiskeet, ehkäisypillerit, joissa on kaksi hormonia, jotkut kohdunsisäiset laitteet (IUD:t). Miespuoliset osallistujat eivät voi käyttää erittäin tehokkaita menetelmiä ja heidän on käytettävä estettä. Tarkat ohjeet ovat seuraavat:

  • Naiset: Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja estemenetelmää tai seksuaalista pidättymistä (joka määritellään pidättäytymiseksi kaikesta seksuaalisesta toiminnasta) tutkimushoidon aikana sekä 12 kuukautta viimeisen rituksimabiannoksen jälkeen.
  • Miehet: Miesten on käytettävä estemenetelmää kumppaninsa raskauden estämiseksi, eivätkä myöskään saa luovuttaa siittiöitä tutkimushoidon aikana ja 12 kuukauteen viimeisen rituksimabiannoksen jälkeen.
• Osallistujien tai laillisesti valtuutetun edustajan (LAR) kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

POISTAMISKRITEERIT:

• Systeeminen kemoterapia enintään 14 päivää ennen ibrutinibiikkunatutkimusta
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin ibrutinib tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet
• Osallistujat, jotka ovat allergisia isavukonatsolille tai jollekin sen ainesosalle
• Osallistujat, jotka ovat saaneet vahvaa sytokromi P450 (CYP) 3A:n estäjää tai indusoijaa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä antifungaalisen estolääkityksen annosta, tai osallistujat, jotka tarvitsevat jatkuvaa hoitoa vahvalla CYP3A:n estäjällä/indusoijalla (ts. tässä pöytäkirjassa erityisesti tutkittava lääke).

HUOMAA: Lisäksi koska näiden agenttien luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitettävä luettelo. lääketieteelliset viitetekstit, kuten Physicians Desk Reference, voivat myös tarjota näitä tietoja. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen menettelyä osallistujia neuvotaan yhteisvaikutusten riskeistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai jos osallistujat harkitsevat uuden reseptivapaan lääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote.

• HIV-positiiviset osallistujat suljetaan pois, koska heillä on lisääntynyt herkkyys sieni-infektioille, mikä on suurempi kuin osallistumisesta saatava mahdollinen hyöty.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio tai infektio, joka vaatii systeemisiä antibiootteja, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista. Viimeaikaisten systeemistä hoitoa vaativien infektioiden hoito on saatava loppuun > 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Raskaana olevat ja imettävät naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta. Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska ibrutinibi on tyrosiinikinaasin estäjä, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttia aiheuttavia vaikutuksia. Koska äidin ibrutinibihoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan ibrutinibillä.
• Verensiirrosta riippuvaisen trombosytopenian esiintyminen.

• Aiempi pahanlaatuisuus, lukuun ottamatta seuraavia:

  • Pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole merkkejä aktiivisesta sairaudesta yli 2 vuoden ajan ennen seulontaa ja jonka uusiutumisen riski hoitava lääkäri katsoi
  • Riittävästi hoidettu ei-melanomatoottinen ihosyöpä tai pahanlaatuinen lentigo-melanooma ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta
  • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta.
• Tällä hetkellä aktiivinen kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten hallitsematon rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai luokan 3 tai 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen mukaan, tai sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris tai akuutti sepelvaltimooireyhtymä 6 kuukauden aikana tutkimukseen ilmoittautumiseen.
• Ei pysty nielemään kapseleita tai sairaus, joka vaikuttaa merkittävästi ruoansulatuskanavan toimintaan tai mahalaukun tai ohutsuolen resektioon, tai oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai haavainen paksusuolitulehdus tai osittainen tai täydellinen suolen tukos.
• Serologinen tila, joka heijastaa aktiivista hepatiitti B- tai C-infektiota. Osallistujilla, jotka ovat positiivisia hepatiitti B -ydinvasta-aineelle, hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg) tai hepatiitti C -vasta-aineelle, on oltava negatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR) ennen ilmoittautumista. Ne, jotka ovat (PCR-positiiviset, suljetaan pois.) Ne, joiden PCR on negatiivinen hepatiitti B:n suhteen, hoidetaan viruslääkkeillä, jotka on suunniteltu estämään hepatiitti B:n uudelleenaktivoitumista (esim. entekaviiri), ja he voivat seurata hepatiitti B:n uudelleenaktivoitumista PCR:llä.
• Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
• Mikä tahansa henkeä uhkaava sairaus, lääketieteellinen tila tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka tutkijan mielestä voisi vaarantaa osallistujan turvallisuuden tai saattaa tutkimuksen tarpeettoman riskin. Osallistujat, joilla on epäilyttäviä radiologisia todisteita aspergilloosiinfektiosta (eli rintakehän CT ja/tai aivojen MRI), eivät ole kelvollisia, elleivät beta-D-glukaanin ja aspergillus-antigeenin vahvistavat laboratoriotestit ole negatiivisia.
• Varfariinin tai muiden K-vitamiiniantagonistien samanaikainen käyttö viimeisen 7 päivän aikana.
• Samanaikainen systeeminen immunosuppressanttihoito, muu kuin kortikosteroidi (esim. syklosporiini A, takrolimuusi jne.) 28 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Rokotettu elävillä, heikennetyillä rokotteilla 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Aiemmasta syövänvastaisesta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka eivät ole parantuneet arvoon alle tai yhtä suureen kuin 1 tai sisällyttämis-/poissulkemiskriteerien määräämille tasoille hiustenlähtöä lukuun ottamatta.
• Tunnetut verenvuotohäiriöt (esim. von Willebrandin tauti) tai hemofilia.
• Ei halua tai pysty osallistumaan kaikkiin vaadittuihin tutkimusarviointeihin ja menettelyihin.
• Tällä hetkellä aktiivinen, kliinisesti merkittävä maksan vajaatoiminta (suurempi tai yhtä suuri kuin kohtalainen maksan vajaatoiminta NCI/Child Pugh -luokituksen mukaan