Temozolomida, etopósido, doxil, dexametasona, ibrutinib y rituximab (TEDDI-R) en linfomas de células B agresivos con afectación secundaria del sistema nervioso central (SNC)

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Los participantes deben tener compromiso secundario confirmado histológica o citológicamente de un linfoma de células B agresivo en el SNC (ojo, LCR y/o parénquima cerebral).

NOTA: Los linfomas de células B que antes eran indolentes pero que ahora afectan al SNC (es decir, transformados de linfoma folicular previo o leucemia linfocítica crónica y linfoma de células del manto) son elegibles.

• Los participantes deben tener una enfermedad que sea recidivante o refractaria después del tratamiento sistémico inicial o los participantes sin tratamiento previo para DLBCL sistémico deben tener afectación concomitante de los ojos, el LCR o el parénquima cerebral.
• Hombres y mujeres de edad mayor o igual a 18 años. NOTA: Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de ibrutinib y TEDDI-R en participantes
• Estado funcional ECOG menor o igual a 2 (Karnofsky mayor o igual al 60 %) a menos que se deba a una enfermedad

• Los participantes deben tener una función orgánica adecuada, como se define a continuación, independientemente del factor de crecimiento o el soporte de transfusión de plaquetas:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC): mayor o igual a 750 células/mcL (0,75 (SqrRoot) 10^9/L)
  • Plaquetas: mayor o igual a 50,000 células/mcL (50 (SqrRoot) 10^9/L)
  • Hemoglobina: mayor o igual a 8 g/dL (transfusiones permitidas)
  • Bilirrubina sérica total: menor o igual a 1,5 X ULN a menos que esté presente el síndrome de Gilbert o la infiltración de la enfermedad del hígado)
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT): menor o igual a 3,0 (SqrRoot) ULN institucional (menor o igual a 5 x ULN para participantes con compromiso hepático por linfoma)
  • Creatinina sérica: menor o igual a 1.5 mg/dL O
  • Aclaramiento de creatinina: mayor o igual a 40 ml/min/1.73m^2 a menos que esté relacionado con un linfoma
• El tiempo de protrombina/INR (PT) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) deben ser < 1,5 veces el límite superior del rango normal (LSN); excepto si, en opinión del investigador, el aPTT se prolonga debido a un anticoagulante lúpico positivo.
• Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa al ingresar al estudio. Esto no es necesario para las participantes femeninas que no tienen potencial reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes, definidas como: sin menstruación durante un año o más; O, antecedentes de histerectomía; O, antecedentes de ligadura de trompas bilateral ; O, antecedentes de ovariectomía bilateral).

• Se desconocen los efectos de ibrutinib y TEDDI-R en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, los participantes masculinos y femeninos deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos altamente efectivos. Un "método de control de la natalidad altamente efectivo" se define como un método que tiene una tasa de falla baja (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta e incluye implantes, inyectables, píldoras anticonceptivas con dos hormonas, algunos intrauterinos dispositivos (DIU). Los participantes masculinos no pueden usar métodos altamente efectivos y deben usar barreras. Las pautas específicas son las siguientes:

  • Mujeres: Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo y un método de barrera, o abstinencia sexual (que se define como abstenerse de todos los aspectos de la actividad sexual), mientras toman el tratamiento del estudio, así como para 12 meses después de la última dosis de rituximab.
  • Hombres: Los hombres deben usar un método de barrera para evitar el embarazo de su pareja y tampoco deben donar esperma mientras toman el tratamiento del estudio y durante los 12 meses posteriores a la última dosis de rituximab.
• Capacidad de los participantes o Representante Legalmente Autorizado (LAR) para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Quimioterapia sistémica menor o igual a 14 días antes del estudio de ventana de ibrutinib
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ibrutinib u otros agentes utilizados en el estudio
• Participantes que son alérgicos al isavuconazol o a cualquiera de sus ingredientes.
• Los participantes que recibieron un inhibidor o inductor potente del citocromo P450 (CYP) 3A dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la profilaxis antimicótica del protocolo, o los participantes que requieren un tratamiento continuo con un inhibidor/inductor potente del CYP3A (es decir, con la excepción de cualquier medicamento a ser estudiado específicamente en este protocolo).

NOTA: Además, debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una lista actualizada con frecuencia; los textos de referencia médica, como Physicians Desk Reference, también pueden proporcionar esta información. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará a los participantes sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si los participantes están considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas

• Los participantes seropositivos serán excluidos debido a su mayor susceptibilidad a las infecciones fúngicas que supera el beneficio potencial de la participación.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa o una infección que requiere antibióticos sistémicos, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. Las infecciones recientes que requieren tratamiento sistémico deben haber completado la terapia > 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Las mujeres embarazadas y lactantes están excluidas de este estudio. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ibrutinib es un inhibidor de la tirosina quinasa con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ibrutinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ibrutinib.
• Presencia de trombocitopenia dependiente de transfusiones.

• Antecedentes de malignidad previa, con la excepción de lo siguiente:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa presente durante más de 2 años antes de la selección y considerada como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante
  • Cáncer de piel no melanoma o melanoma maligno léntigo tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad
  • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa actualmente activa, como arritmia no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 según la definición de la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York, o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores. a la inscripción en el estudio.
• Incapacidad para tragar cápsulas, o enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado, o enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa.
• Estado serológico que refleja una infección activa por hepatitis B o C. Los participantes que sean positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo de la hepatitis C deben tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa antes de la inscripción. Aquellos que son (PCR positivos serán excluidos.) Aquellos con una PCR negativa para hepatitis B serán tratados con antivirales diseñados para prevenir la reactivación de la hepatitis B (p. ej., entecavir) y se monitoreará la reactivación de la hepatitis B con PCR.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 3 meses anteriores a la inscripción.
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del participante o poner el estudio en riesgo indebido. Los participantes con evidencia radiológica sospechosa de infección por aspergilosis (es decir, CT de tórax y/o MRI de cerebro) no serán elegibles a menos que las pruebas de laboratorio confirmatorias de beta-D glucano y antígeno de aspergillus sean negativas.
• Uso concomitante de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K en los últimos 7 días.
• Terapia inmunosupresora sistémica concurrente que no sean corticosteroides (p. ej., ciclosporina A, tacrolimus, etc.) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena previa, definidas como no resueltas a un grado menor o igual a 1, oa los niveles dictados en los criterios de inclusión/exclusión con la excepción de la alopecia.
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia.
• No desea o no puede participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos del estudio.
• Insuficiencia hepática clínicamente significativa actualmente activa (insuficiencia hepática mayor o igual a moderada según la clasificación NCI/Child Pugh)