Temozolomid, Etoposid, Doxil, Dexamethason, Ibrutinib og Rituximab (TEDDI-R) i aggressive B-celle lymfomer med sekundær involvering av sentralnervesystemet (CNS)

• INKLUSJONSKRITERIER:
• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet sekundær involvering av et aggressivt B-celle lymfom i CNS (øye, CSF og/eller hjerneparenkym).

MERK: B-celle lymfomer som tidligere var indolente, men som nå involverer CNS (dvs. transformert fra tidligere follikulært lymfom eller kronisk lymfatisk leukemi og mantelcellelymfom) er kvalifisert.

• Deltakerne må ha sykdom som er residiverende eller refraktær etter innledende systemisk behandling eller deltakere uten forutgående behandling for systemisk DLBCL må ha samtidig involvering av øynene, CSF eller hjerneparenkym.
• Menn og kvinner er over eller lik 18 år. MERK: Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av ibrutinib og TEDDI-R hos deltakere
• ECOG-ytelsesstatus mindre enn eller lik 2 (Karnofsky større enn eller lik 60%) med mindre det skyldes sykdom

• Deltakerne må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor, uavhengig av vekstfaktor eller blodplatetransfusjonsstøtte:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC): større enn eller lik 750 celler/mcL (0,75 (SqrRoot) 10^9/L)
  • Blodplater: større enn eller lik 50 000 celler/mcL (50 (SqrRoot) 10^9/L)
  • Hemoglobin: større enn eller lik 8 g/dL (transfusjoner tillatt)
  • Serum totalt bilirubin: mindre enn eller lik 1,5 X ULN med mindre Gilberts syndrom eller sykdomsinfiltrasjon i leveren er tilstede)
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT): mindre enn eller lik 3,0 (SqrRoot) institusjonell ULN (mindre enn eller lik 5 x ULN for deltakere med leverinvolvering av lymfom)
  • Serumkreatinin: mindre enn eller lik 1,5 mg/dL ELLER
  • Kreatininclearance: større enn eller lik 40 ml/min/1,73m^2 med mindre lymfomrelatert
• Protrombintid/INR (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) må være < 1,5 x øvre grense for normalområdet (ULN); unntatt hvis, etter etterforskerens mening, aPTT forlenges på grunn av en positiv lupus-antikoagulant.
• Kvinnelige deltakere i fertil alder må ha en negativ graviditetstest ved studiestart. Dette er ikke nødvendig for kvinnelige deltakere som er av ikke-reproduktivt potensial (dvs. postmenopausal av historie - definert som: ingen menstruasjon på mer enn eller lik 1 år; ELLER, historie med hysterektomi; ELLER, historie med bilateral tubal ligering ELLER, historie med bilateral ooforektomi).

• Effekten av ibrutinib og TEDDI-R på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må mannlige og kvinnelige deltakere godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder. En "svært effektiv prevensjonsmetode" er definert som en metode som har en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig og inkluderer implantater, injiserbare midler, p-piller med to hormoner, noen intrauterin enheter (IUD). Mannlige deltakere kan ikke bruke svært effektive metoder og er pålagt å bruke barriere. De spesifikke retningslinjene er som følger:

  • Kvinner: Kvinner i fertil alder (WOCBP) må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode og en barrieremetode, eller seksuell avholdenhet (som er definert som å avstå fra alle aspekter av seksuell aktivitet), mens de tar studiebehandlingen, samt for 12 måneder etter siste dose rituximab.
  • Menn: Menn må bruke en barrieremetode for å forhindre graviditet hos partneren og bør heller ikke donere sæd mens de tar studiebehandlingen og i 12 måneder etter siste dose rituximab.
• Deltakeres eller juridisk autoriserte representants (LAR) evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Systemisk kjemoterapi mindre enn eller lik 14 dager før ibrutinib-vindusstudien
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ibrutinib eller andre midler brukt i studien
• Deltakere som er allergiske mot isavukonazol eller noen av dets ingredienser
• Deltakere som fikk en sterk cytokrom P450 (CYP) 3A-hemmer eller induktor innen 7 dager før den første dosen av protokollen anti-soppprofylakse, eller deltakere som trenger kontinuerlig behandling med en sterk CYP3A-hemmer/induktor (dvs. med unntak av evt. medisiner som skal studeres spesifikt i denne protokollen).

MERK: I tillegg, fordi listene over disse agentene stadig endres, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste; medisinske referansetekster som Physicians Desk Reference kan også gi denne informasjonen. Som en del av prosedyrene for påmelding/informert samtykke vil deltakerne bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva de skal gjøre hvis nye medisiner må forskrives eller hvis deltakerne vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.

• HIV-positive deltakere vil bli ekskludert på grunn av deres økte mottakelighet for soppinfeksjoner som oppveier den potensielle fordelen ved å delta.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon eller en infeksjon som krever systemisk antibiotika, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav. Nylige infeksjoner som krever systemisk behandling må ha fullført behandling >14 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
• Gravide og ammende kvinner er ekskludert fra denne studien. Gravide kvinner er ekskludert i denne studien fordi ibrutinib er en tyrosinkinasehemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med ibrutinib, bør amming avbrytes hvis moren behandles med ibrutinib.
• Tilstedeværelse av transfusjonsavhengig trombocytopeni.

• Historie med tidligere malignitet, med unntak av følgende:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten tegn på aktiv sykdom tilstede i mer enn 2 år før screening og følte seg med lav risiko for tilbakefall av behandlende lege
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanomatøs hudkreft eller lentigo malignt melanom uten nåværende tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten nåværende tegn på sykdom.
• For tiden aktiv klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som ukontrollert arytmi, kongestiv hjertesvikt eller kongestiv hjertesvikt i klasse 3 eller 4 som definert av New York Heart Association Functional Classification, eller historie med hjerteinfarkt ustabil angina, eller akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før til opptak til studiet.
• Ute av stand til å svelge kapsler, eller sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, eller reseksjon av mage eller tynntarm, eller symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller ulcerøs kolitt, eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon.
• Serologisk status som gjenspeiler aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon. Deltakere som er positive for hepatitt B-kjerneantistoff, hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C-antistoff, må ha en negativ polymerasekjedereaksjon (PCR) før registrering. De som er (PCR-positive vil bli ekskludert.) De med negativ PCR for hepatitt B vil bli behandlet med antivirale midler designet for å forhindre hepatitt B-reaktivering (f.eks. entecavir) og ha overvåking for hepatitt B-reaktivering med PCR.
• Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 3 måneder før påmelding.
• Enhver livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller organsystemdysfunksjon som etter etterforskerens mening kan kompromittere deltakerens sikkerhet, eller sette studien i urimelig risiko. Deltakere med mistenkelige radiologiske bevis på aspergillose-infeksjon (dvs. CT-thorax og/eller hjerne-MR) vil ikke være kvalifisert med mindre bekreftende laboratorietesting av Beta-D-glukan og aspergillus-antigen er negative.
• Samtidig bruk av warfarin eller andre vitamin K-antagonister i løpet av de siste 7 dagene.
• Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling annet enn kortikosteroider (f.eks. ciklosporin A, takrolimus, etc.) innen 28 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.
• Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet.
• Uløste toksisiteter fra tidligere anti-kreftbehandling, definert som ikke løst til grad mindre enn eller lik 1, eller til nivåene som er diktert i inklusjons-/eksklusjonskriteriene med unntak av alopecia.
• Kjente blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sykdom) eller hemofili.
• Uvillig eller ute av stand til å delta i alle nødvendige studieevalueringer og prosedyrer.
• For tiden aktiv, klinisk signifikant nedsatt leverfunksjon (større enn eller lik moderat nedsatt leverfunksjon i henhold til NCI/Child Pugh-klassifiseringen