Темозоломид, этопозид, доксил, дексаметазон, ибрутиниб и ритуксимаб (TEDDI-R) при агрессивных В-клеточных лимфомах со вторичным поражением центральной нервной системы (ЦНС)

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденное вторичное поражение агрессивной В-клеточной лимфомы в ЦНС (глаза, ЦСЖ и/или паренхиме головного мозга).

ПРИМЕЧАНИЕ. В-клеточные лимфомы, которые ранее были индолентными, но теперь поражают ЦНС (т.е. трансформированные из предыдущей фолликулярной лимфомы или хронического лимфоцитарного лейкоза и лимфомы из клеток мантии) подходят.

• У участников должно быть рецидивирующее или рефрактерное заболевание после первоначального системного лечения, или у участников без предшествующей терапии системной ДВККЛ должно быть сопутствующее поражение глаз, спинномозговой жидкости или паренхимы головного мозга.
• Возраст мужчин и женщин больше или равен 18 годам. ПРИМЕЧАНИЕ. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании ибрутиниба и TEDDI-R у участников.
• Функциональный статус по ECOG меньше или равен 2 (Карновский больше или равен 60%), если только он не связан с болезнью.

• Участники должны иметь адекватную функцию органов, как определено ниже, независимо от поддержки переливания фактора роста или тромбоцитов:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC): больше или равно 750 клеток/мкл (0,75 (SqrRoot) 10^9/л)
  • Тромбоциты: больше или равно 50 000 клеток/мкл (50 (SqrRoot) 10^9/л)
  • Гемоглобин: больше или равно 8 г/дл (переливания разрешены)
  • Общий билирубин в сыворотке: меньше или равен 1,5 X ULN, если нет синдрома Жильбера или патологической инфильтрации печени)
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT): меньше или равно 3,0 (SqrRoot) институциональной ВГН (меньше или равно 5 x ULN для участников с поражением печени лимфомой)
  • Креатинин сыворотки: меньше или равно 1,5 мг/дл ИЛИ
  • Клиренс креатинина: больше или равен 40 мл/мин/1,73 м^2 если только лимфома не связана
• Протромбиновое время/МНО (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) должны быть < 1,5 x верхней границы нормального диапазона (ВГН); за исключением случаев, когда, по мнению исследователя, АЧТВ удлиняется из-за положительного результата на волчаночный антикоагулянт.
• Женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность при включении в исследование. Это не требуется для участников женского пола с нерепродуктивным потенциалом (т. е. в постменопаузе по анамнезу - определяется как: отсутствие менструаций в течение более или равного 1 году; ИЛИ, гистерэктомия в анамнезе; ИЛИ, двусторонняя перевязка маточных труб в анамнезе ИЛИ, двусторонняя овариэктомия в анамнезе).

• Влияние ибрутиниба и TEDDI-R на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине участники мужского и женского пола должны согласиться использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью. «Высокоэффективный метод контроля над рождаемостью» определяется как метод, который имеет низкую частоту неудач (т. е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании и включает имплантаты, инъекции, противозачаточные таблетки с двумя гормонами, некоторые внутриматочные препараты. устройства (ВМС). Участники мужского пола не могут использовать высокоэффективные методы и обязаны использовать барьер. Конкретные рекомендации заключаются в следующем:

  • Женщины: Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью и барьерный метод или половое воздержание (которое определяется как воздержание от всех аспектов сексуальной активности) во время приема исследуемого лечения, а также для 12 месяцев после последней дозы ритуксимаба.
  • Мужчины: мужчины должны использовать барьерный метод для предотвращения беременности своей партнерши, а также не должны сдавать сперму во время приема исследуемого препарата и в течение 12 месяцев после приема последней дозы ритуксимаба.
• Способность участников или законных представителей (LAR) понять и готовность подписать письменный документ об информированном согласии

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Системная химиотерапия менее чем за 14 дней до начала исследования ибрутиниба
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ибрутинибу или другим агентам, использованным в исследовании.
• Участники с аллергией на изавуконазол или любой из его ингредиентов
• Участники, которые получали сильный ингибитор или индуктор цитохрома P450 (CYP) 3A в течение 7 дней до первой дозы противогрибковой профилактики по протоколу, или участники, которым требуется продолжительное лечение сильным ингибитором/индуктором CYP3A (т. е. за исключением любого лекарства, которые будут специально изучены в этом протоколе).

ПРИМЕЧАНИЕ. Кроме того, поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию. В рамках процедур регистрации/информированного согласия участников проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если участники рассматривают возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт.

• ВИЧ-положительные участники будут исключены из-за их повышенной восприимчивости к грибковым инфекциям, которая перевешивает потенциальную пользу от участия.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или инфекцию, требующую системного применения антибиотиков, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования. Недавние инфекции, требующие системного лечения, должны быть завершены более чем за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Беременные и кормящие женщины исключены из этого исследования. Беременные женщины не были включены в это исследование, поскольку ибрутиниб является ингибитором тирозинкиназы с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ибрутинибом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает лечение ибрутинибом.
• Наличие трансфузионно-зависимой тромбоцитопении.

• История предшествующего злокачественного новообразования, за исключением следующего:

  • Злокачественное новообразование, леченное с целью излечения и без признаков активного заболевания, присутствующее в течение более 2 лет до скрининга и оцениваемое лечащим врачом как имеющее низкий риск рецидива
  • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественная меланома лентиго без текущих признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без текущих признаков заболевания.
• Текущее активное клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая аритмия, застойная сердечная недостаточность или застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, или инфаркт миокарда в анамнезе, нестабильная стенокардия, или острый коронарный синдром в течение 6 месяцев до к зачислению на исследование.
• Неспособность проглатывать капсулы, или заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, или симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или язвенный колит, или частичная или полная кишечная непроходимость.
• Серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита В или С. Участники, у которых положительный результат на основное антитело к гепатиту В, поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитело к гепатиту С, должны пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) до регистрации. Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены. Людей с отрицательным результатом ПЦР на гепатит В будут лечить противовирусными препаратами, предназначенными для предотвращения реактивации гепатита В (например, энтекавир), и проводить мониторинг реактивации гепатита В с помощью ПЦР.
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 3 месяцев до зачисления.
• Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность участника или подвергнуть исследование неоправданному риску. Участники с подозрением на рентгенологические признаки аспергиллезной инфекции (т. е. КТ грудной клетки и/или МРТ головного мозга) не будут допущены к участию, если подтверждающие лабораторные анализы бета-D-глюкана и антигена аспергилл не будут отрицательными.
• Одновременный прием варфарина или других антагонистов витамина К в течение последних 7 дней.
• Сопутствующая системная иммунодепрессантная терапия, кроме кортикостероидов (например, циклоспорин А, такролимус и т. д.) в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Вакцинированы живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.
• Неустраненная токсичность от предшествующей противораковой терапии, определяемая как неразрешившаяся до степени ниже или равной 1 или до уровней, указанных в критериях включения/исключения, за исключением алопеции.
• Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия.
• Нежелание или неспособность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах исследования.
• Текущая активная, клинически значимая печеночная недостаточность (больше или равна умеренной печеночной недостаточности в соответствии с классификацией NCI/Чайлд-Пью).